Huangqi'nin idiyopatik pulmoner fibrozis tedavisindeki moleküler mekanizmasının ağ farmakolojisi ve moleküler yerleştirmeye dayalı olarak araştırılması
İdiyopatik pulmoner fibrozis (İPF), giderek kötüleşen solunum sıkıntısı ve akciğer fonksiyonlarında geri dönüşü olmayan azalma ile karakterize kronik, ilerleyici bir interstisyel akciğer hastalığıdır. Bu hastalık, gelişimi sırasında inflamasyon, akciğer hasarı, immün yanıt ve fibrozis gibi faktörlerin bir kombinasyonundan etkilenerek alveolar hasar, fibroblast proliferasyonu ve vücutta yoğun hücre dışı matris (ECM) birikimi gibi patolojik belirtilere neden olur. Şu anda, Çin'deki IPF hastalarının sayısı her geçen yıl artmaktadır ve prognoz kötüdür. Günümüzde Batı tıbbı idiyopatik pulmoner fibrozisi çoğunlukla glukokortikoidler, sitotoksik ilaçlar ve immünosupresanlarla tedavi etmektedir. Çok sayıda klinik ve deneysel çalışma, geleneksel Çin tıbbının, hastaların yaşam kalitesini artırabilen, ölüm oranlarını azaltabilen ve iyi uygulama olanaklarına sahip olan IPF'nin birçok patolojik aşaması üzerinde önemli bir iyileştirme etkisine sahip olduğunu göstermiştir. Veri madenciliği analizine dayanarak, bu tür hastalıkların tedavisinde geleneksel Çin tıbbı toniklerinin kullanım sıklığı 55% kadar yüksektir ve Huangqi 148 kez kullanılarak ilk sırada yer almaktadır. Bu da Huangqi'nin idiyopatik pulmoner fibrozis tedavisinde önemli bir rol oynadığını göstermektedir.

Astragalus membranaceus'un tadı tatlıdır, doğası gereği hafif ılıktır ve dalak ve akciğer meridyenlerini düzenleyebilir. Dalağı tonifiye etme, yangı teşvik etme, akciğerleri besleme ve yüzeyi güçlendirme etkilerine sahiptir. Genellikle vücudu güçlendirmek ve bedeni kuvvetlendirmek için kullanılır. "Shennong Bencao Jing", "esas olarak karbonkül ve kangren tedavisinde kullanıldığını... eksikliği tamamladığını" ve çoklu organ fibrozunun klinik önlenmesi ve tedavisi için ana geleneksel Çin ilaçlarından biri olduğunu kaydeder. Huangqi'de, başta Huangqi saponinleri, Huangqi polisakkaritleri, flavonoidler ve triterpenoidler olmak üzere birçok aktif bileşen bulunmaktadır. Şu anda, Astragalus membranaceus'un kimyasal bileşimi ve aktif bileşenleri yaygın bir ilgi görmüştür. Astragalus membranaceus'un farmakolojik etkileri üzerine araştırmaların sürekli derinleşmesiyle, Astragalus membranaceus glikozit IV, Astragalus polisakkaritleri, Astragalus total saponinleri ve Astragalus enjeksiyonu IPF tedavisinde terapötik etkiler elde etmiştir. Bu nedenle, bu çalışma Astragalus membranaceus'un kimyasal bileşenlerini başlangıç noktası olarak almakta ve Astragalus membranaceus'un IPF tedavisindeki temel aktif bileşenlerini ve düzenleyici hedeflerini ağ farmakolojisi ve moleküler yerleştirme teknikleri aracılığıyla araştırmakta ve Astragalus membranaceus'un geliştirilmesi ve klinik kullanımı için teorik temel sağlamaktadır.

İdiyopatik pulmoner fibrozis (İPF), etiyolojisi bilinmeyen en yaygın akciğer hastalığıdır ve geri dönüşü zor olan kronik ilerleyici alevlenme ile karakterizedir. Dört faktörün kapsamlı bir sonucudur: enflamatuar yanıt, akciğer hasarı, immün yanıt ve fibrozis. İPF, çoğunlukla orta yaşlı ve yaşlı bireylerde olmak üzere dünya çapında yaklaşık 3 milyon kişiyi etkilemekte, giderek kötüleşen solunum sıkıntısı ve akciğer fonksiyonlarında geri dönüşü olmayan azalma ile karakterize olup prognozu kötüdür. İPF, "tümör benzeri hastalık" olarak adlandırılan düşük bir sağkalım oranına ve yüksek bir insidans oranına sahiptir. Tanı konulduktan sonra, hastaların hayatta kalma oranı yıldan yıla azalacaktır. Hastalığın 3 yıllık süresi hala 50% sağkalım oranını garanti edebilir. Hastalık 5 yıla ulaştığında hayatta kalma oranı sadece 20%'ye düşecektir ki bu da halk sağlığını ciddi şekilde tehdit eden önemli bir hastalıktır.

Astragalus membranaceus, esas olarak akciğerlere ve dalak meridyenlerine giren besleyici bir bitkidir. Geniş etki yelpazesi ve net etkinliği nedeniyle, pulmoner fibrozisin klinik tedavisinde en yaygın kullanılan geleneksel Çin ilaçlarından biri haline gelmiştir. Kimyasal bileşimi çeşitlidir ve farmakolojik çalışmalar Astragalus membranaceus'un anti-enflamatuar, antibakteriyel, antiviral ve anti hipoksi etkileri ile bağışıklık fonksiyonunu artırabildiğini göstermiştir. Akciğerlerdeki kolajen içeriğini azaltabilir ve çoklu organ fibrozunun klinik önlenmesi ve tedavisi için başlıca geleneksel Çin ilaçlarından biridir. Şu anda, yayınlanan literatürün çoğu Astragalus membranaceus'un Astragaloside IV ve Total Flavonoidler gibi ana bileşenlerine odaklanmaktadır. Bu çalışma, biyoinformatik yoluyla Astragalus membranaceus'un IPF tedavisi için bileşen hedef ağ diyagramının, isorhamnetin ve folat dahil olmak üzere altı bileşik ile IPF'nin çoklu hedefleri arasında yüksek bağlantı gösterdiğini bulmuştur. Moleküler yerleştirme sonuçları, bu bileşenlerin IPF'nin Astragalus membranaceus ile tedavisinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Zheng ve arkadaşları, isorhamnetin'in endoplazmik retikulum stresini ve epitelyal mezenkimal geçişi inhibe ederek bleomisin kaynaklı pulmoner fibrozise karşı koruma sağlayabileceğini; Kawami ve arkadaşları, folik asidin MTX kaynaklı akciğer hasarını etkili bir şekilde inhibe edebileceğini; Yao ve arkadaşları, makrofajlarda folat reseptörü β ekspresyonunun IPF'de patojenik bir rol oynadığını ve folat reseptörü β eksprese eden makrofajları hedef alan hedefe yönelik tedavinin IPF tedavisi için etkili bir yöntem olabileceğini bulmuşlardır.

GO ve KEGG sinyal yollarının analizi, Huangqi'nin IPF tedavisinde yer alan hedef yolların esas olarak enflamatuar yanıt ve oksidatif stres ile ilgili olduğunu göstermiştir. Analiz sonuçları ve literatür araştırması ile birlikte, IL-17 sinyal yolunun, EGFR sinyal yolunun ve HIF-1 sinyal yolunun IPF ile yüksek bir korelasyona sahip olduğu bulunmuştur. Xu ve arkadaşları, IL-17'nin pulmoner fibroz için yardımcı bir tanı göstergesi olarak hizmet edebileceğini, ilaç etkinliğini tahmin edebileceğini ve tedavi etkinliğini değerlendirebileceğini; Pan ve arkadaşları, KOAH hastalarında IL-17'nin ekspresyon seviyesinin önemli ölçüde arttığını ve enflamatuar yanıtın devam ettiğini; Ma ve ark. öncü bir bileşik olarak CBPP'nin PEI'sinin EGFR ve MLC2 sinyal yolaklarına etki ederek akciğer fonksiyonunu iyileştirebileceğini ve pulmoner fibrozu hafifletebileceğini bulmuştur; Wang ve ark. paraquat'ın epitelyal mezenkimal geçiş programını başlatmak için HIF-1 α sinyal yolunu aktive edebileceğini ve böylece pulmoner fibroz gelişimini indükleyebileceğini araştırma yoluyla doğrulamıştır.

PPI ağ analizi sonuçları PTGS2, VEGFA, MMP-9, STAT3 ve EGFR'nin anahtar hedefler olduğunu göstermiştir. Moleküler yerleştirme sonuçları Astragalus membranaceus'un kimyasal bileşenlerinin bunlara iyi bağlanabildiğini göstermiştir. Halihazırda, önceki çalışmalar bu hedeflerin IPF'de önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Wang ve arkadaşları, qi'yi tonifiye etme, yang'ı ısıtma, kan dolaşımını teşvik etme ve diürezi teşvik etme yönteminin böbrek hasarını iyileştirebileceğini ve fibrozu azaltabileceğini bulmuştur. Mekanizma, PTGS2/NOX1 sinyal yolunu düzenlemek, böylece ROS seviyelerini azaltmak ve hücre demir ölümünü azaltmak olabilir; Sıçanlarda BLM ile indüklenen deneyler, VEGF'nin aşırı ekspresyonu pulmoner fibrozun ilerlemesini şiddetlendirirken, VEGF'yi inhibe etmenin fibrozu azaltabileceğini göstermiştir; Luan ve ark. Astragaloside IV'ün VEGF ve VEG-FR2 genlerinin ekspresyon seviyelerini azaltarak anti pulmoner fibroz etkileri gösterebileceğini bulmuştur; MMP-9, kolajen ECM'yi ve akciğer bazal membranında ve interstisyumda dağıtılan diğer bileşenleri bozabilen, akciğer hasarına yol açan ve akciğer liflerinin gelişimini başlatan bir tip IV kolajenazdır. Ren ve arkadaşları, akciğer kollaterallerini teşvik etme ve qi'yi yenileme formülünün MMP-9/IMP1 dengesizliğini düzenleyebileceğini, aşırı FN ve Col IV birikimini azaltabileceğini, sıçan akciğer fonksiyonunu iyileştirebileceğini ve sıçan pulmoner fibrozunun oluşumunu ve gelişimini engelleyebileceğini bulmuştur; Wu ve arkadaşları, farelerde STAT3 geninin devre dışı bırakılmasının STAT3 aktivite ekspresyonunu artırdığını ve fibroblast apoptozunu azaltarak onları BLM kaynaklı pulmoner fibrozise daha duyarlı hale getirdiğini bulmuştur. Bu durum STAT3 proteininin pulmoner fibrozis oluşumunu teşvik edebileceğini düşündürmektedir. Epidermal büyüme faktörü (EGF) ile temsil edilen EGF ailesi ve reseptörü EGFR, pulmoner fibrozisin seyrinde önemli bir rol oynamaktadır. Li ve arkadaşları, bleomisine maruz bırakılan sıçanlarda akciğer dokusu hasarının farklı gruplarında EGFR ekspresyon seviyesinin önemli farklılıklar gösterdiğini bulmuşlardır. IPF grubu hastaların akciğer dokusundaki EGFR ekspresyon seviyesi, kontrol grubu hastalarınkinden önemli ölçüde yüksekti ve bu da IPF oluşumunun yüksek EGFR ekspresyonu ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.

HE boyama ve Masson boyama sonuçları, IPF sıçanlarının akciğerlerinde çok sayıda enflamatuar hücre biriktiğini ve kolajen proliferasyon derecesinin önemli ölçüde arttığını göstermiştir. Akciğer dokusu yapısında patolojik değişiklikler meydana gelmiş ve kolajen doku normal alveolar yapının yerini alarak akciğerlerin solunum fonksiyonlarında bozulmaya yol açmıştır. Folik asit ve astragalus ile tedaviden sonra patolojik durum düzeldi ve astragalusun terapötik etkisi daha anlamlı oldu. Deneysel sıçan serumunun ELISA sonuçları, model kontrol grubu ve iki ilaç tedavi grubundaki IL-17 ve MMP-9 seviyelerinin boş kontrol grubuna kıyasla önemli ölçüde arttığını ve model kontrol grubunun en yüksek seviyelere sahip olduğunu göstermiştir. İki ilaç tedavi grubunun müdahale etkileri, Huangqi grubundaki serum IL-17 ve MMP-9 seviyelerinin folik asit grubundakilerden önemli ölçüde daha düşük olduğunu göstermiştir. Trend açısından bakıldığında, ilaç tedavi grubundaki sıçanların serumundaki IL-17 ve MMP-9 seviyeleri model kontrol grubuna kıyasla azalmıştır, bu da IPF sıçanlarının serumunda IL-17 ve MMP-9 ekspresyonunu inhibe ederek IPF karşıtı bir etki gösterebileceğini göstermektedir.

Özetle, bu çalışmada IPF tedavisinde Astragalus membranaceus'un bileşenlerini ve hedeflerini analiz etmek için biyoinformatik yöntemler uygulanmıştır. Deneyler aracılığıyla, Astragalus membranaceus'un aktif bileşenlerinin IPF üzerinde terapötik etkilere sahip olduğu doğrulanmış ve taramanın rasyonelliği gösterilmiştir. Deneysel sonuçlar, İPF'nin önlenmesi ve tedavisinde Astragalus membranaceus'un temel hedeflerini ve aktif bileşenlerini önceden belirlemiş ve Astragalus membranaceus'un terapötik etkisi, aktif bileşeni folik asitten daha iyi olmuştur. Bu dolaylı olarak Astragalus membranaceus'un birden fazla bileşen, hedef ve yolun sinerjik etkisi yoluyla İPF tedavisindeki özelliğini yansıtmaktadır. Bununla birlikte, geleneksel Çin tıbbının karmaşık kimyasal bileşimi nedeniyle, ayrıntılı etki mekanizmasının daha fazla araştırılması gerekmektedir.