Udforskning af Huangqis molekylære mekanisme til behandling af idiopatisk lungefibrose baseret på netværksfarmakologi og molekylær docking
Idiopatisk lungefibrose (IPF) er en kronisk, progressiv interstitiel lungesygdom, der er karakteriseret ved gradvist forværret åndedrætsbesvær og irreversibel nedgang i lungefunktionen. Denne sygdom påvirkes af en kombination af faktorer som inflammation, lungeskade, immunrespons og fibrose under dens udvikling, hvilket resulterer i patologiske manifestationer som alveolær skade, fibroblastproliferation og omfattende aflejring af ekstracellulær matrix (ECM) i kroppen. På nuværende tidspunkt stiger antallet af IPF-patienter i Kina år for år, og prognosen er dårlig. På nuværende tidspunkt behandler vestlig medicin hovedsageligt idiopatisk lungefibrose med glukokortikoider, cytotoksiske lægemidler og immunosuppressive midler. Talrige kliniske og eksperimentelle undersøgelser har vist, at traditionel kinesisk medicin har en betydelig forbedringseffekt på flere patologiske stadier af IPF, hvilket kan forbedre patienternes livskvalitet, reducere dødeligheden og have gode anvendelsesmuligheder. Baseret på datamining-analyse er hyppigheden af brugen af tonika fra traditionel kinesisk medicin i behandlingen af sådanne sygdomme så høj som 55%, hvor Huangqi blev brugt 148 gange, hvilket er den første placering. Dette indikerer, at Huangqi spiller en vigtig rolle i behandlingen af idiopatisk lungefibrose.

Astragalus membranaceus er sød i smagen, lidt varm i naturen og kan regulere milt- og lungemeridianerne. Den har den virkning, at den styrker milten, fremmer yang, giver næring til lungerne og styrker overfladen. Den bruges ofte til at styrke kroppen og styrke kroppen. I "Shennong Bencao Jing" står der, at den "hovedsageligt bruges til behandling af karbunkel og koldbrand ... supplerer mangel" og er en af de vigtigste traditionelle kinesiske lægemidler til klinisk forebyggelse og behandling af multipel organfibrose. Der er mange aktive ingredienser i Huangqi, primært Huangqi-saponiner, Huangqi-polysaccharider, flavonoider og triterpenoider. På nuværende tidspunkt har den kemiske sammensætning og de aktive ingredienser i Astragalus membranaceus fået stor opmærksomhed. Med den kontinuerlige uddybning af forskningen i de farmakologiske virkninger af Astragalus membranaceus har Astragalus membranaceus glycosid IV, Astragalus polysaccharider, Astragalus totale saponiner og Astragalus-injektion opnået terapeutiske virkninger i behandlingen af IPF. Derfor tager denne undersøgelse udgangspunkt i de kemiske komponenter i Astragalus membranaceus og udforsker de vigtigste aktive ingredienser og regulatoriske mål for Astragalus membranaceus i behandlingen af IPF gennem netværksfarmakologi og molekylære dockingteknikker, hvilket giver et teoretisk grundlag for udvikling og klinisk brug af Astragalus membranaceus.

Idiopatisk lungefibrose (IPF) er den mest almindelige lungesygdom af ukendt ætiologi, kendetegnet ved kronisk progressiv forværring, der er vanskelig at vende. Det er et omfattende resultat af fire faktorer: inflammatorisk respons, lungeskade, immunrespons og fibrose. IPF rammer ca. 3 millioner mennesker på verdensplan, for det meste midaldrende og ældre, og er kendetegnet ved gradvist forværret åndedrætsbesvær og irreversibel nedgang i lungefunktionen med dårlig prognose. IPF har en lav overlevelsesrate og en høj forekomst, som kaldes "tumorlignende sygdom". Når diagnosen er stillet, vil patienternes overlevelsesrate falde år for år. Sygdommens varighed på 3 år kan stadig garantere en overlevelsesrate på 50%. Når den når 5 år, vil overlevelsesraten falde til kun 20%, hvilket er en alvorlig sygdom, der bringer folkesundheden i alvorlig fare.

Astragalus membranaceus er en nærende urt, der hovedsageligt kommer ind i lungerne og miltmeridianerne. På grund af dens brede vifte af virkninger og klare effektivitet er den blevet en af de mest anvendte traditionelle kinesiske lægemidler i klinisk behandling af lungefibrose. Den kemiske sammensætning er mangfoldig, og farmakologiske undersøgelser har vist, at Astragalus membranaceus kan forbedre immunfunktionen med antiinflammatoriske, antibakterielle, antivirale og antihypoxi-effekter. Det kan reducere kollagenindholdet i lungerne og er et af de vigtigste traditionelle kinesiske lægemidler til klinisk forebyggelse og behandling af multipel organfibrose. I øjeblikket fokuserer det meste af den publicerede litteratur på hovedkomponenterne i Astragalus membranaceus, såsom Astragaloside IV og Total Flavonoids of Astragalus membranaceus. Denne undersøgelse fandt gennem bioinformatik, at komponentmålnetværksdiagrammet for Astragalus membranaceus til behandling af IPF viste høj forbindelse mellem seks forbindelser, herunder isorhamnetin og folat, og flere mål for IPF. Molekylære docking-resultater tyder på, at disse komponenter kan spille en rolle i behandlingen af IPF med Astragalus membranaceus. Zheng et al. bekræftede, at isorhamnetin kan beskytte mod bleomycininduceret lungefibrose ved at hæmme endoplasmatisk retikulumstress og epithelial mesenchymal transition; Kawami et al. fandt, at folinsyre effektivt kan hæmme MTX-induceret lungeskade; Yao et al. fandt, at udtrykket af folatreceptor β i makrofager spiller en patogen rolle i IPF, og målrettet terapi rettet mod makrofager, der udtrykker folatreceptor β, kan være en effektiv metode til behandling af IPF.

Analysen af GO- og KEGG-signalveje viste, at de målveje, der er involveret i Huangqis behandling af IPF, hovedsageligt er relateret til inflammatorisk respons og oxidativ stress. Kombineret med analyseresultaterne og litteraturforskningen blev det konstateret, at IL-17-signalvejen, EGFR-signalvejen og HIF-1-signalvejen har en høj korrelation med IPF. Xu et al. fandt, at IL-17 kan tjene som en hjælpediagnostisk indikator for lungefibrose, forudsige lægemiddelvirkning og evaluere behandlingseffektivitet; Pan et al. fandt, at ekspressionsniveauet for IL-17 hos KOL-patienter blev signifikant forøget, og den inflammatoriske respons vedblev; Ma et al. fandt, at PEI af CBPP, som en ledende forbindelse, kan forbedre lungefunktionen og lindre lungefibrose ved at virke på EGFR- og MLC2-signalvejene; Wang et al. bekræftede gennem forskning, at paraquat kan aktivere HIF-1 α-signalvejen for at starte det epitheliale mesenkymale overgangsprogram og derved inducere udviklingen af lungefibrose.

Resultaterne af PPI-netværksanalysen viste, at PTGS2, VEGFA, MMP-9, STAT3 og EGFR var vigtige mål. Molekylære docking-resultater viste, at de kemiske komponenter i Astragalus membranaceus kunne binde sig godt til dem. I øjeblikket har tidligere undersøgelser vist, at disse mål spiller en vigtig rolle i IPF. Wang et al. fandt, at metoden til at styrke qi, opvarme yang, fremme blodcirkulationen og fremme diurese kan forbedre nyreskade og reducere fibrose. Mekanismen kan være at regulere PTGS2/NOX1-signalvejen og derved reducere ROS-niveauer og mindske cellejerndød; Eksperimenter induceret af BLM hos rotter viste, at hæmning af VEGF kan reducere fibrose, mens overekspression af VEGF forværrer udviklingen af lungefibrose; Luan et al. fandt, at Astragaloside IV kan udøve anti-lungefibroseeffekter ved at reducere ekspressionsniveauerne af VEGF- og VEG-FR2-gener; MMP-9 er en type IV-kollagenase, der kan nedbryde kollagen ECM og andre komponenter fordelt i lungekældermembranen og interstitium, hvilket fører til lungeskade og igangsætter udviklingen af lungefibre. Ren et al. fandt, at formlen til fremme af lungekollateraler og genopfyldning af qi kan regulere ubalancen i MMP-9/IMP1, reducere den overdrevne aflejring af FN og Col IV, forbedre rottelungefunktionen og hæmme forekomsten og udviklingen af lungefibrose hos rotter; Wu et al. fandt, at knock-out af STAT3-genet i mus øger STAT3-aktivitetsudtrykket og reducerer fibroblast-apoptose, hvilket gør dem mere modtagelige for BLM-induceret lungefibrose. Det tyder på, at STAT3-proteinet kan fremme forekomsten af lungefibrose. EGF-familien, repræsenteret ved epidermal vækstfaktor (EGF), og dens receptor EGFR spiller en vigtig rolle i forløbet af lungefibrose. Li et al. fandt, at ekspressionsniveauet af EGFR i forskellige grupper af lungevævsskader hos rotter udsat for bleomycin havde betydelige forskelle. Ekspressionsniveauet af EGFR i lungevævet hos patienter i IPF-gruppen var signifikant højere end hos patienterne i kontrolgruppen, hvilket tyder på, at forekomsten af IPF kan være relateret til høj ekspression af EGFR.

Resultaterne af HE-farvning og Masson-farvning viste, at der var et stort antal inflammatoriske celler akkumuleret i lungerne hos IPF-rotter, og graden af kollagenproliferation var markant øget. Der opstod patologiske ændringer i lungevævets struktur, og kollagenvæv erstattede den normale alveolære struktur, hvilket resulterede i nedsat respirationsfunktion i lungerne. Efter behandling med folsyre og astragalus blev den patologiske situation forbedret, og den terapeutiske effekt af astragalus var mere signifikant. ELISA-resultaterne af eksperimentelt rotteserum viste, at niveauerne af IL-17 og MMP-9 i modelkontrolgruppen og to lægemiddelbehandlingsgrupper var signifikant forøget sammenlignet med den blanke kontrolgruppe, hvor modelkontrolgruppen havde de højeste niveauer. Interventionseffekterne af to lægemiddelbehandlingsgrupper viste, at serumniveauerne af IL-17 og MMP-9 i Huangqi-gruppen var signifikant lavere end i folinsyregruppen. Ud fra et trendperspektiv blev niveauerne af IL-17 og MMP-9 i serum hos rotter i lægemiddelbehandlingsgruppen reduceret sammenlignet med modelkontrolgruppen, hvilket indikerer, at det kan udøve en anti IPF-effekt ved at hæmme udtrykket af IL-17 og MMP-9 i serum hos IPF-rotter.

Sammenfattende anvendte denne undersøgelse bioinformatiske metoder til at analysere komponenterne og målene i Astragalus membranaceus til behandling af IPF. Gennem eksperimenter blev det verificeret, at de aktive ingredienser i Astragalus membranaceus har terapeutiske virkninger på IPF, hvilket indikerer rationaliteten i screeningen. De eksperimentelle resultater identificerede foreløbigt de vigtigste mål og aktive ingredienser i Astragalus membranaceus til forebyggelse og behandling af IPF, og den terapeutiske effekt af Astragalus membranaceus var bedre end den aktive ingrediens folinsyre. Dette afspejler indirekte Astragalus membranaceus' karakteristika i behandlingen af IPF gennem den synergistiske effekt af flere komponenter, mål og veje. Men på grund af den komplekse kemiske sammensætning af traditionel kinesisk medicin skal den detaljerede virkningsmekanisme udforskes yderligere.