Hedef mekanizmaya dayalı anti Alzheimer hastalığı için doğal etken maddeler üzerine araştırma ilerlemesi
Alzheimer hastalığı (AH), 65 yaş ve üzeri yaşlı nüfusta daha sık görülen dejeneratif nörolojik bir hastalıktır. AH'nin erken klinik belirtileri arasında, giderek kötüleşen ve dil, biliş, yönelim ve yargılama gibi çoklu işlevsel bozuklukların eşlik ettiği, hastaların günlük yaşam becerilerini ciddi şekilde etkileyen ve hatta yaşamlarını tehlikeye atan kısa süreli hafıza bozukluğu yer alır. Uluslararası AD Derneği tarafından yayınlanan 2021 Dünya AD Raporu'na göre, dünya genelinde yaklaşık 55 milyon demans hastası bulunmaktadır ve her yıl tahmini 10 milyon yeni vaka ortaya çıkmaktadır. Demans vakalarının yaklaşık 64%'sini AD'nin neden olduğu demans oluşturmaktadır. Çin'de yaklaşık 10 milyon AD hastası bulunmaktadır ve bu rakam Çin'i dünyada en yüksek hasta sayısına sahip ülke yapmaktadır. 2050 yılına kadar bu sayının 40 milyonu aşması beklenmektedir. Küresel nüfusun yaşlanmasının hızlanmasıyla birlikte, AH sadece önemli bir halk sağlığı konusu değil, aynı zamanda ciddi bir sosyal sorun haline gelmiştir.
AD'nin başlangıcı sinsidir ve hastalığın ilerlemesi geri döndürülemezdir. Şu anda klinik uygulamada kullanılan AD ilaçları sadece hastalığın ilerlemesini geciktirebilmekte, durumu tersine çevirememekte ve belirli bir derecede yan etkilere sahip olmaktadır. Yüksek verimli ve düşük toksisiteli anti AD ilaçlarının geliştirilmesi, küresel ilaç endüstrisi için ciddi bir zorluk olmaya devam etmektedir. AD'nin patolojik özellikleri temel olarak serebral korteks ve hipokampusta oluşan çekirdek olarak β - amiloid (A β) içeren hücre dışı senil plaklar, çekirdek olarak tau proteininin anormal fosforilasyonu ile nörofibriler yumaklar (NFT'ler) ve nöron kaybını içerir. Ancak, bugüne kadar AD'nin patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır. AD'nin patolojik özelliklerine dayanarak, temel olarak A β teorisi, tau protein teorisi, kolinerjik hasar teorisi, immün inflamasyon teorisi ve bağırsak mikrobiyotası gibi çeşitli teorileri içerir, bu da AD patogenezinin karmaşık olduğunu ve oluşum ve gelişimin birden fazla mekanizma içerdiğini gösterir. Farklı mekanizma hedeflerine dayalı ilaç geliştirme stratejisi, mevcut anti AD ilaçlarının ana araştırma yönü haline gelmiştir.
Doğal ürünler, çok faktörlü nörodejeneratif hastalıkların patogenezi ve AD'nin patolojik mekanizmaları ile uyumlu olan çok bileşenli ve çok hedefli etkilerin özellikleri ve avantajları ile çok çeşitli aktif bileşenler içerir. Modern ayırma ve tanımlama teknolojisinin sürekli optimizasyonu ile, doğal ürünlerden verimli, yüksek seçiciliğe sahip ve düşük toksisite hedefli anti AD etken maddelerinin taranması ve keşfedilmesi, anti AD ilaçlarının geliştirilmesi için önemli yaklaşımlardan biridir. Bu makale, AD ilaçlarının geliştirilmesi için mevcut tek hedefli ve çok hedefli tarama stratejilerine ve AD patogenezinde yer alan çeşitli hedeflere dayanarak, etkili anti AD ilaçlarının geliştirilmesi için referans sağlamak amacıyla son yıllarda doğal ürünlerde keşfedilen anti AD etken maddelerini gözden geçirmek ve özetlemek için hazırlanmıştır.

Doğal ürünler çeşitli türlere ve geniş farmakolojik aktivitelere sahiptir ve her zaman yeni ilaç geliştirmenin önemli bir kaynağı olmuştur. Mevcut AD adayı ilaç klinik çalışmalarının yüksek başarısızlık oranı, anti AD ilaçları için potansiyel etken maddelerin taranmasında zorluklarla ve güçlüklerle yüzleşmemiz gerektiğine dair bir uyarı niteliğindedir. Mevcut durum incelendiğinde, doğal anti AD etken maddelerinin taranması ve klinik uygulamasında hala bazı sorunlar bulunmaktadır. İlk olarak, keşfedilen etken maddelerin sayısının katlanarak artmasıyla birlikte, geleneksel yüksek verimli tarama yöntemleri artık yeni ilaç geliştirme ihtiyaçlarını karşılamak için yeterli değildir. Son yıllarda, moleküler benzerlik yöntemleri, makine öğrenimi ve derin öğrenme gibi yapay zekaya dayalı yeni sanal tarama teknolojileri, yüksek verimlilik ve düşük maliyet gibi önemli avantajları nedeniyle doğal ürün öncü bileşiklerinin keşfi için yeni yollar sağlamıştır. Bu nedenle, sanal tarama teknolojisi ve deneysel doğrulama kombinasyonu, yeni kimyasal çerçeveler veya anti AD ilaçları için aktif öncüler olarak doğal ürünlerin keşif döngüsünü hızlandıracaktır. İkinci olarak, mevcut AD hayvan modelleri AD'nin tüm patolojik özelliklerini tam olarak simüle edememektedir. Her bir modelin özelliklerini ve sınırlamalarını daha iyi anlamamız, doğal ürünlerin AD üzerindeki terapötik etkisini kapsamlı bir şekilde değerlendirmek için birden fazla model kullanmamız ve bunların hedeflerini ve moleküler etki mekanizmalarını netleştirmemiz gerekmektedir. Yine, bazı doğal anti AD etken maddelerinin düşük biyoyararlanım ve kan-beyin bariyerini geçme zorluğu gibi sorunları vardır. Hedeflerin seçiciliğini ve anti AD etkinliğini artırmak için daha fazla yapısal modifikasyon ve optimizasyona ihtiyaç vardır veya dozaj formu modifikasyonu ve kombinasyon tedavisi yöntemleri benimsenmelidir. Son olarak, bitki bazlı doğal ürünlere ek olarak, deniz ve mantar kaynaklarından elde edilen doğal ürünler de AD karşıtı ilaçların geliştirilmesi için yeni kaynaklar sağlamaktadır.

Tıp alanında AD patogenezinin sürekli araştırılması, modern analitik tekniklerin, hedefe yönelik tarama yöntemlerinin, bilgisayar destekli ilaç tasarımının ve yapay zeka teknolojisinin sürekli gelişmesi ve ilerlemesiyle, doğal ürünlerden AD karşıtı ilaçların geliştirilmesinde önemli ilerlemeler kaydedileceğine inanıyorum.