Ribozomal protein S12 ekspresyonunun luteolin tarafından negatif düzenlenmesi MDA-MB-231 hücrelerinin çoğalmasını ve istilasını engeller
Luteolin (Lut), karaciğer kanseri ve meme kanseri gibi in vitro ve in vivo tümör deneylerinde iyi bir anti-tümör etkiye sahip olduğu kanıtlanmış doğal bir flavonoid bileşiğidir. Ayrıca Lut, farklı tümör hücrelerinin çoğalmasını inhibe etmede ve apoptozlarını indüklemede nispeten düşük sitotoksisiteye sahiptir, bu da onu potansiyel bir anti-tümör ilacı haline getirir. Bu konuda yapılan önceki deney, Lut'un PETN ekspresyonunu düzenleyerek PI3K/Akt aktivitesini etkileyebileceğini ve ardından meme kanseri hücrelerinin çoğalmasını engelleyebileceğini doğrulamıştır. Bununla birlikte, meme kanserinin oluşumu ve gelişiminin çeşitli düzenleyici mekanizmalara sahip olduğu düşünüldüğünde, Lut'un meme kanseri hücrelerinin çoğalmasını engellemek için başka mekanizmalara sahip olup olmadığı belirsizliğini korumaktadır. Ribozomal protein (RP), ribozomların ana bileşenlerinden biridir ve hücre içi protein biyosentezi, transkripsiyon, translasyon ve diğer düzenleyici moleküler ilgili bölgelerde hücre çoğalmasında rol oynar. Kolorektal kanser, mide kanseri, karaciğer kanseri ve özofagus kanserinde değişen derecelerde anormal ekspresyon gösterir. Ribozomal protein S12 (RPS12) serviks kanseri hastalarında yüksek oranda eksprese edilirken, normal dokularda ekspresyonu nispeten düşüktür. Ayrıca, RPS12 mide kanseri dokusunda da aşırı eksprese edilir ve tümör hücresi metastazını teşvik edebilir. Bununla birlikte, RPS12 geninin meme kanseri hücrelerinin çoğalmasındaki düzenleyici rolü açıkça tanımlanmamıştır. C-Myc, ribozom sentezi için düzenleyici bir faktördür. Fibroblastların cDNA mikroarray analizi yoluyla, hücrelerdeki RPS12 ekspresyon seviyesinin c-Myc ile ilişkili olabileceği bulunmuştur. Bu çalışma, meme kanserinin klinik tedavisinde ilaçların geliştirilmesi ve seçimi için yeni fikirler sağlamak amacıyla, meme kanseri MDA-MB-231 hücrelerinin çoğalmasını ve istilasını engelleyen Lut sürecinde c-Myc ve RPS12 mekanizmasını araştırmayı amaçlamaktadır.

Son yıllarda tıbbi seviyenin hızla gelişmesine rağmen, meme kanserine yönelik klinik tedavinin etkisi hala zayıftır. Bunun temel nedeni, tümör gelişimi ve erken metastaz mekanizmasının net olmamasıdır. Doğal bir flavonoid bileşiği olan Lut, çeşitli kötü huylu tümörlerin oluşumu ve gelişimi üzerinde inhibitör etkilere sahiptir. Araştırma grubumuz daha önce Lut'un meme kanseri hücre proliferasyonu üzerindeki inhibitör etkisini doğrulamış olsa da, spesifik mekanizması henüz açıklığa kavuşturulmamıştır. Bu çalışmada, Lut'un PI3K/Akt/mTOR sinyal yolunu inhibe ederek c-Myc ekspresyonunu azaltabildiğini ve RPS12 ekspresyonunu negatif düzenleyerek meme kanseri MDA-MB-231 hücrelerinin proliferasyonunu ve invazyonunu inhibe ettiğini bulduk. Bu da Lut'un meme kanseri tedavisindeki potansiyelini doğrulamıştır.
Ribozomlar hücrelerde protein sentezi için ana organellerdir ve ökaryotik ribozomlar yaklaşık 80 RP içerir. RP'ler, rahim ağzı kanseri ve mide kanseri gibi çeşitli tümör hücrelerinde anormal şekilde yukarı doğru düzenlenir ve tümör hücrelerinin çoğalması ve istilası ile ilişkilidir. Araştırmalar, RPS12'nin mide kanseri hücrelerindeki ifade seviyesinin normal hücrelerdekinden önemli ölçüde daha yüksek olduğunu göstermiştir, bu da RPS12'nin mide kanserinin oluşumunda ve gelişiminde rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Bu çalışma, RPS12'nin meme kanseri hücre hatlarında da yüksek oranda ifade edildiğini ve bunun diğer tümörlerle tutarlı olduğunu bulmuştur. Bununla birlikte, meme kanseri hücreleri Lut ile muamele edildiğinde, RPS12'nin ekspresyon seviyesi önemli ölçüde azalmıştır. RPS12'nin meme kanseri hücrelerinde Lut'un düzenlenmesine de katıldığı doğrulandı. RPS12'nin meme kanseri hücrelerinin göçü ve istilasındaki rolünü daha da netleştirmek için, RPS12'nin susturulmasının hücre istilası ve göçü üzerindeki etkisini de test ettik. Sonuçlar, RPS12'nin susturulmasının meme kanseri hücrelerinin istilasını ve göçünü önemli ölçüde engelleyebileceğini gösterdi. Bu aynı zamanda meme kanserinde RPS12'nin yüksek ekspresyonunun tümör gelişimi ve metastazına katkıda bulunabileceğini göstermektedir. c-Myc geni şu anda hücre bölünmesini ve çoğalmasını etkili bir şekilde teşvik edebilen bir proto onkogen olarak bilinmektedir ve çeşitli malign tümörlerin oluşumu ve gelişimi ile yakından ilişkilidir. Araştırmalar, kolon kanserinde MicroRNA-184'ün kolon kanseri hücrelerinin çoğalmasını engelleyebildiğini ve c-Myc'nin ifade düzeyini aşağı düzenleyerek hücre apoptozunu teşvik edebildiğini göstermiştir. Ayrıca c-Myc, mide kanseri hücrelerinde de hücre çoğalması üzerinde benzer bir teşvik edici etkiye sahiptir. Bu çalışma, c-Myc'nin meme kanseri hücre hatlarında da yüksek oranda eksprese edildiğini ve c-Myc ekspresyonunun aşağı regülasyonunun hücrelerde RPS12 ekspresyonunu ve transkripsiyonunu daha da inhibe edebileceğini ve bunun da meme kanseri hücrelerinin proliferasyonunu daha da inhibe edebileceğini bulmuştur. c-Myc'nin diğer tümör hücrelerindeki rolü göz önüne alındığında, Lut'un etkisini c-Myc/RPS12 ekspresyonunu etkileyerek gösterebileceği bir kez daha ortaya konmuştur.
PI3K/Akt, tümör büyümesi ve farklılaşması gibi süreçlere katılabilen enzim aktif bir hücre içi sinyal yoludur. Çalışmalar, PI3K/Akt sinyal yolunun meme kanseri hücrelerinin çoğalması ve göçü sırasında genellikle anormal şekilde aktive olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada, hem Akt inhibitörü LY294002 hem de mTOR inhibitörü rapamisin, mTOR ve S6K fosforilasyon seviyelerini önemli ölçüde inhibe etmek için kullanılmıştır. Ancak, rapamisinin Akt fosforilasyon seviyeleri üzerinde önemli bir etkisi olmamıştır, çünkü mTOR PI3K/Akt'ın aşağı akış molekülüdür ve bu nedenle Akt fosforilasyonu üzerinde etkisi yoktur. Ek olarak, PI3K/Ak ve mTOR inhibitörleri hücrelerde RPS12 ve c-Myc ekspresyonunu önemli ölçüde azaltabilir ve böylece hücre proliferasyonunu inhibe edebilir. Bu sonuçlar, RPS12 ve c-Myc'nin aynı zamanda PI3K/Akt/mTOR sinyal yolunun aşağı akış molekülleri olabileceğini ve meme kanseri hücrelerinin çoğalması ve göçü üzerinde Lut'un düzenlenmesine katılabileceğini göstermektedir.
Özetle, Lut, PI3K/Akt/mTOR sinyal yolunu inhibe ederek meme kanseri MDA-MB-231 hücrelerinin proliferasyonunu ve invazyonunu inhibe edebilir, böylece c-Myc ekspresyonunu aşağı regüle edebilir ve ardından RPS12'yi negatif olarak düzenleyebilir. Bu sonuçlar, RPS12 ve c-Myc'nin meme kanseri tedavisi için potansiyel hedefler olabileceğini ve Lut'un RPS12 ve c-Myc ekspresyonunu düzenleyerek anti-tümör bir rol oynayabileceğini göstermektedir. Bu, meme kanserinin klinik tedavisi için yeni fikirler sağlayacaktır.