Исследование фармакокинетики и тканевого распределения гидроксибензойной кислоты и ее натриевой соли у мышей и крабоядных макак
Р-гидроксибензойная кислота (p-HBA) - это монофенольная кислота, широко распространенная в природе и встречающаяся в высших растениях, микроорганизмах, мхах и почве. Она обладает различными фармакологическими свойствами, такими как антибактериальное, антиоксидантное, противовоспалительное и противораковое действие. Предыдущие исследования показали, что p-HBA является активным метаболитом гидроксибензальдегида, активного ингредиента измельченных овощей, который оказывает противоколитное действие, подавляя воспалительные реакции и улучшая повреждение слизистой оболочки кишечника. Как видно, p-HBA может служить потенциальным соединением для лечения язвенного колита и имеет хорошие перспективы развития. Однако предварительные результаты исследований исследовательской группы показали, что p-HBA обладает плохой растворимостью в воде и сопровождается побочными реакциями, такими как спленомегалия, что серьезно влияет на его дальнейшее развитие. Поэтому исследовательская группа провела исследование его натриевой соли, п-гидроксибензоата натрия (s-HBA), и обнаружила, что он обладает хорошей стабильностью, не имеет очевидных побочных эффектов и хорошо растворим в воде. Его рН близок к нейтральному или слабокислому, что делает его удобным для медицинского применения без изменения фармакологической активности. С точки зрения метаболизма лекарств, соленые препараты легче усваиваются и утилизируются человеческим организмом. В то же время, чтобы лучше понять особенности всасывания и распределения p-HBA и s-HBA in vivo, в данной работе было проведено систематическое исследование фармакокинетики и характеристик тканевого распределения pHBA и s-HBA, обеспечивающее научную основу для дальнейшего развития и использования s-HBA.

 

Данное исследование основано на предыдущих фармакологических экспериментах, а на более позднем этапе будут продолжены фармакокинетические исследования на мышах с язвенным колитом, чтобы изучить влияние их патологического состояния на фармакокинетику p-HBA и s-HBA. Чтобы сохранить согласованность с фармакологическими исследованиями, для фармакокинетических экспериментов будут по-прежнему использоваться мыши C57BL/6, которые по гистопатологии наиболее схожи с человеческим колитом. В предварительном эксперименте были выбраны плотные точки отбора проб с продолжительностью отбора 24 часа. На основании результатов предварительного эксперимента были проведены экспериментальные исследования фазы абсорбции, фазы распределения и фазы элиминации p-HBA и s-HBA. Формальная продолжительность эксперимента составила 4 часа, всего 8 точек отбора проб. На основании фармакологических исследований и экспериментов по безопасности конечная доза р-ГБА была определена в 20 мг/кг, а доза с-ГБА после коррекции солевого коэффициента составляла 20, 50 и 100 мг/кг. В фармакокинетических исследованиях два препарата вводились в одинаковой дозе 20 мг/кг; при изучении организационного распределения оба препарата были выбраны в качестве оптимальной дозы. Поскольку оптимальная доза для p-HBA составляла 20 мг/кг, а оптимальная доза для s-HBA - 100 мг/кг, p-HBA (20 мг/кг) и sHBA (100 мг/кг) с 5-кратной разницей в дозе были выбраны для однократного введения с целью изучения их тканевого распределения. Кроме того, были проведены фармакокинетические эксперименты с s-HBA на крабоядных макаках. После пересчета эквивалентных доз окончательные дозы составили 4, 10 и 20 мг/кг, время отбора проб - 6 часов, всего 13 временных точек.
Степень всасывания лекарств в организме напрямую влияет на их эффективность, а скорость выведения тесно связана с продолжительностью их действия. По результатам фармакокинетических экспериментов на мышах, как p-HBA, так и s-HBA показали хорошие фармакокинетические процессы после перорального приема, с быстрой абсорбцией и элиминацией в плазме, и без очевидного накопления в естественных условиях. При одинаковой дозе Cmax и AUC s-HBA были немного выше, чем у p-HBA, а V и Cl были немного ниже, но разница не была статистически значимой. Это может быть связано с плохой растворимостью в воде pHBA, который, будучи полученным в виде натриевых солей, значительно повышает растворимость в воде s-HBA. После перорального приема он может более равномерно распределяться в различных слоях желудочной слизи и более полно всасываться. S-HBA также демонстрирует хорошие фармакокинетические процессы в организме крабоядных макак, быстро всасывается и выводится; при трех дозах перорального приема Cmax и AUC0-t s-HBA у мышей и крабоядных макак показали хорошую линейную зависимость от дозы. Кроме того, MRT0-t, V и Cl s-HBA у мышей были несколько ниже, чем у крабоядных обезьян, с разницей в 2-3 раза, и эта разница была не слишком значительной. В целом, процесс выведения s-HBA у грызунов и негрызунов относительно стабилен, без специфического поглощения или элиминации.
После попадания в организм лекарственные средства транспортируются к различным тканям через кровеносную систему. Различия в распределении лекарств в организме могут влиять на терапевтический эффект, накопление и побочные токсические эффекты препаратов. Поэтому изучение распределения лекарств в различных тканях имеет большое значение для разработки и совершенствования лекарств. Результаты организационного распределения показали, что после введения p-HBA и s-HBA оба быстро распределяются и выводятся в тканях, причем время пика сосредоточено между 0,03-0,17 часами, а выведение превышает 80% через 1 час. PHBA широко распределяется в тканях, с наибольшей концентрацией в почках и печени, за которыми следуют легкие, сердце и селезенка. Все эти ткани имеют обильный кровоток и небольшие капиллярные барьеры, что может быть одной из причин высокого распределения концентрации. Кроме того, предполагается, что p-HBA может в основном выводиться почками и метаболизироваться печенью в организме, а также быть основным местом накопления препарата, что согласуется с легкой почечной и печеночной токсичностью, наблюдавшейся в предыдущих исследованиях при максимально переносимой дозе s-HBA. Определенная концентрация p-HBA была обнаружена в тканях мозга, что указывает на его способность проходить через гематоэнцефалический барьер. Особенностью является значительная разница в концентрации p-HBA в толстой кишке после введения p-HBA и s-HBA. После введения p-HBA распределение по тканям выглядит следующим образом: почки>печень>легкие>толстая кишка>сердце>селезенка>мозг, а после введения s-HBA - почки>печень>легкие>сердце>селезенка>толстая кишка>мозг. Причина пока не ясна, возможно, она связана с тем, что p-HBA и s-HBA являются потенциальными препаратами для лечения колита, а толстая кишка - основной орган, вовлеченный в поражение при колите. Последующие эксперименты позволят это проверить.
В целом, p-HBA и s-HBA обладают хорошими фармакокинетическими свойствами, быстро всасываются и выводятся из организма in vivo. Они широко распределяются в тканях, с наибольшей концентрацией в почках и печени, что свидетельствует о тканевой направленности и способности преодолевать гематоэнцефалический барьер. Все это свидетельствует о перспективности разработки p-HBA и s-HBA. Существуют исследования, указывающие на то, что патологические состояния влияют на множество лекарственных процессов. Теперь исследовательская группа изучит, изменяется ли фармакокинетика и тканевое распределение p-HBA и s-HBA при патологических состояниях, что даст больше оснований для последующих исследований.