Экстракт диджинкао улучшает течение неалкогольной жировой болезни печени благодаря сигнальному пути miR-106-5p/TLR4
Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) - это патологическое изменение в развитии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), характеризующееся воспалением, опосредованным нарушением липидного обмена в печени, стрессом эндоплазматического ретикулума (ЭР), дисфункцией митохондрий и фиброзом. Он считается ключевым звеном в развитии клинических поражений и тесно связан с развитием цирроза и рака печени. Дисрегуляция оси кишечник-печень при прогрессировании НАСГ играет важную роль в опосредовании воспалительных реакций. Повреждение кишечного барьера приводит к переносу метаболических эндотоксинов в печень через "ось кишечник-печень", что приводит к воспалению печени. Среди них миРНК играют важную регуляторную роль в возникновении и развитии воспаления печени. Некодирующие микроРНК (миРНК) - это класс нуклеотидных последовательностей, которые не кодируют белки, но могут подавлять экспрессию генов, нацеливаясь на 3'UTR мРНК целевого гена. МиРНК участвуют практически во всех физиологических и патологических процессах. МиРНК могут активировать сигнальный путь MAPK, нацеливаясь на гены, связанные с воспалением, например, низкая экспрессия miR-106, опосредующая повреждение от окислительного стресса и воспалительный инфильтрат в печени беременных мышей с гипертонией. С помощью люциферазного репортерного генного анализа было установлено, что miR-106a регулирует целевую специфичность Th17-транскрипционного фактора Ror и активированного Т-клеточного (Nfat) ядерного фактора 5. Эти результаты позволяют предположить, что низкая экспрессия miR-106 может опосредовать экспрессию соответствующих факторов воспаления и вызывать воспалительную реакцию.
Эуфорбия гумифуса (Euphorbia humifusa Willd.) - растение семейства Эуфорбиевые (Euphorbiaceae) и рода Эуфорбия (Euphorbiaceae). Обычно используется для лечения бактериальной дизентерии, гастроэнтерита, кровохарканья, ректальных кровотечений и других заболеваний. Современная фармакология показала, что диджинкао содержит различные активные ингредиенты, такие как полифенолы, флавоноиды, алкалоиды и тритерпеноиды, которые оказывают противовоспалительное, антиоксидантное, липидоснижающее, гипогликемическое и бактериостатическое действие. Поэтому в данном эксперименте для создания мышиной модели НАСГ (HFD+DSS) использовалась краткосрочная диета с высоким содержанием жиров (HFD) в сочетании с кормлением декстрансульфатом натрия (DSS) на уровне животных. DSS - это тип животной модели, которая может повредить кишечный барьер у мышей и обычно используется для вызывания колита. На основе этой модели было изучено действие экстракта диджинкао при НАСГ и его возможные механизмы, что позволило разработать новые идеи для профилактики и лечения НАСГ.

 

Животная модель NAFLD, вызванная высокожировой диетой, широко используется, но для того, чтобы показать очевидный фенотип воспаления печени, требуется несколько месяцев простой диеты, а длительный период моделирования имеет много ограничивающих факторов для скрининга лекарств. Добавление декстрансульфата натрия (DSS) в рацион с высоким содержанием жиров может усилить воспаление кишечника в мышиной модели NASH, вызванной диетой с высоким содержанием жиров. Квон и др. обнаружили, что у мышей, получавших DSS, снижается экспрессия белков, связанных с функцией кишечного барьера, и повышается уровень ЛПС в плазме крови, что указывает на дисфункцию кишечного барьера, вызванную DSS. В то же время у этих мышей наблюдалось накопление жира в печени и воспалительный фенотип, что способствовало возникновению и развитию НАСГ. Предварительные эксперименты исследовательской группы также показали, что кормление мышей HFD и DSS может вызвать отложение липидов и повреждение кишечного барьера, вызванное высокожировой диетой, что может перерасти в неалкогольный стеатогепатит за короткий промежуток времени. Таким образом, данный метод позволяет полностью создать модель НАСГ in vivo за короткий период времени, что подходит для скрининга лекарств и изучения механизмов.
Имеются сообщения о том, что в мышиной модели острого повреждения легких (ОППЛ) экспрессия miR-106a в легочной ткани макрофагов, стимулированных ЛПС, значительно снижена. MiR-106a может ингибировать активацию NF - κ B и выработку нижележащих факторов воспаления путем направленного воздействия на экспрессию TLR4. Высокий уровень глюкозы (25 ммоль/л) может вызывать увеличение экспрессии HMGB1 и снижение экспрессии miR-106 в эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVECs), опосредуя апоптоз HUVEC и экспрессию факторов воспаления. В целом, эти данные свидетельствуют о том, что снижение экспрессии miR-106 может активировать сигнальный путь воспалительного ответа. Результаты нашего исследования также показывают, что в мышиной модели NASH экспрессия miR-106a низкая, а экспрессия TLR4 высокая в тканях печени, тем самым опосредуя возникновение и развитие NASH. После введения экстракта диджинкао снижается уровень АЛТ и ТГ, уменьшается уровень мРНК TNF - α в ткани печени, снижается степень патологического повреждения. В то же время было обнаружено, что экспрессия miR-106-5p была низкой в ткани печени модельной группы, в то время как экспрессия miR-106-5p, нацеленная на TLR4, была повышенной. Впоследствии было обнаружено, что TNF - α, IL-1 β и IL-6, расположенные ниже по течению сигнального пути TLR4, были значительно повышены в ткани печени. Лекарственное вмешательство может привести к увеличению экспрессии miR-106-5p и ингибированию сигнального пути TLR4.
Таким образом, экстракт диджинкао может улучшить неалкогольную жировую болезнь печени, вызванную диетой с высоким содержанием жиров и глюкан-сульфата натрия. Механизм действия экстракта в улучшении неалкогольной жировой болезни печени может заключаться в регулировании экспрессии miR-106-5p для подавления воспалительного ответа, опосредованного целевым сигнальным путем TLR4, тем самым улучшая воспалительное повреждение печени и предоставляя экспериментальные доказательства для разработки терапевтических препаратов для лечения NASH.