Исследование механизма антивозрастного действия Scutellaria baicalensis на основе сетевой фармакологии и молекулярного докинга
Старение населения - сложная проблема, с которой сегодня сталкивается Китай и весь мир. Старение населения не только приводит к сокращению подходящей по возрасту рабочей силы и увеличению бремени ухода за пожилыми людьми для страны и семей, но и порождает ряд проблем со здоровьем. Исследования подтвердили, что старение является фактором риска развития многих сложных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, диабет, рак, нейродегенеративные заболевания и т. д. Хотя старение невозможно предотвратить, его можно отсрочить с помощью таких методов, как ограничение калорийности питания, генетические манипуляции и медикаментозное вмешательство. Что еще более важно, замедление старения не только продлевает продолжительность жизни организма, но и значительно улучшает состояние его здоровья. Например, при большинстве хронических заболеваний ограничение потребления пищи может эффективно уменьшить выраженность симптомов; метформин и рапамицин, как было показано, увеличивают продолжительность жизни у многих модельных организмов. Эпидемиологические исследования показывают, что прием метформина и рапамицина в необходимом количестве может предотвратить возникновение многих видов рака и снизить уровень заболеваемости нейродегенеративными заболеваниями. Таким образом, замедление старения является одним из эффективных методов снижения заболеваемости возрастными болезнями.
Традиционная китайская медицина (ТКМ) всегда делала упор на здоровье и хорошее самочувствие, леча уже существующие болезни до их появления. В настоящее время все больше внимания уделяется антивозрастной медицине. Erigeron breviscapus (Vant.) Hand Mazz. широко используется в традиционной китайской медицине для лечения возрастных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания. Его активными ингредиентами являются в основном флавоноиды и кофейные соединения. Исследования показали, что флавоноидный компонент бревискапин может противодействовать D-галактозе, вызывающей старение, улучшать ухудшение памяти и аномальные изменения в печени и почках у мышей, но механизм его действия пока неясен. Однако в настоящее время нет данных о том, обладают ли соединения кофейной кислоты в Scutellaria baicalensis антивозрастным действием. Сетевая фармакология - это метод исследования, основанный на теории рецепторов и технологии биологических сетей, который всесторонне раскрывает действие лекарств и механизм их действия. Традиционная китайская медицина в основном принимается перорально, и только те компоненты, которые попадают в кровоток, могут быть эффективными ингредиентами для лечения заболеваний и укрепления здоровья. Чтобы изучить механизм антивозрастного действия Scutellaria baicalensis и предложить идеи для последующих экспериментальных исследований, в данном исследовании были получены компоненты крови Scutellaria baicalensis, принимаемые перорально, применены методы сетевой фармакологии для прогнозирования антивозрастных мишеней компонентов крови, проанализированы биологические функции и пути действия мишеней, проверен эффект связывания компонентов крови с ключевыми мишенями с помощью методов молекулярного докинга.

Сетевая фармакология часто проводит скрининг исследуемых компонентов на основе пероральной биодоступности (OB) ≥ 30%, периода полувыведения (HL) ≥ 4, и лекарственного сходства (DL) ≥ 0,18. Автор обнаружил, что если ингредиенты Scutellaria baicalensis были проверены в этих условиях, то основные активные компоненты флавоноидов, байкалин и кофейная кислота, были полностью исключены. Это явно не согласуется с существующими представлениями о том, что эти два типа компонентов являются основными действующими компонентами Scutellaria baicalensis. Традиционная китайская медицина в основном принимается перорально, и компоненты, всасывающиеся в кровь после перорального приема, могут быть активными ингредиентами традиционной китайской медицины. Поэтому, следуя подходу фармакохимии сыворотки крови, в данном исследовании предметом изучения сетевой фармакологии стали компоненты, присутствующие в Scutellaria baicalensis, которые, как сообщалось, могут всасываться в кровь при пероральном приеме. В данном исследовании были получены 30 перорально всасываемых в кровь компонентов Scutellaria baicalensis, включая 13 флавоноидов, 11 кофейных соединений и 6 других соединений, и предсказано их влияние на 37 мишеней старения. Эти 37 мишеней в основном связаны с биологическими процессами и путями, такими как старение и регуляция опухолей, что соответствует пониманию того, что "опухоли и старение тесно связаны, а старение является самым большим фактором риска для опухолей". Исследования показали, что с возрастом увеличивается количество повреждений ДНК и мутаций, что приводит к повышению риска развития рака. Кроме того, изменения в системе кровообращения, эндокринной системе и иммунной системе, вызванные старением, также могут привести к увеличению заболеваемости раком. Анализ сети PPI показывает, что TP53, AKT1, RB1, RHAS, HDAC1 и STRT1 являются потенциальными ключевыми мишенями для борьбы со старением Scutellaria baicalensis. Опухолевый белок Р53 (TP53) - это белок-супрессор, который регулирует процессы опухолеобразования и старения. Сверхэкспрессия TP53 может вызывать клеточное старение, а аномальная активация P53 у мышей снижает частоту возникновения опухолей, но при этом приводит к преждевременному старению мышей. Дальнейшие исследования показали, что высокая экспрессия и нормальная регуляция Р53 может повысить толерантность организма к опухолям, не приводя к преждевременному старению и сокращению продолжительности жизни. AKT1 - это серин/треониновая протеинкиназа. Ингибирование активности AKT1 может увеличить продолжительность жизни, как, например, у мышей с дефицитом AKT1 (AKTG1+/-), у которых продолжительность жизни самцов увеличивается на 8%, а самок - на 15%. Ген ретинобластомы 1 (RB1) является геном-супрессором опухолей. С точки зрения регуляции старения, RB1 в основном индуцирует старение клеток через P16-путь гена-супрессора опухоли. Онкоген вируса саркомы мыши Харви (HRAS) является членом семейства онкогенов RAS. Сверхэкспрессия HRAS может вызывать клеточное старение, и было показано, что путь RAS, наряду с инсулином/инсулиноподобным фактором роста, влияет на развитие и старение нематод. Гистоновая деацетилаза 1 (HDAC1) играет важную роль в развитии, регуляции транскрипции и прогрессии клеточного цикла. Сверхэкспрессия HDAC1 может вызывать клеточное старение. Мутация гомолога Rpd3 HDAC1 у плодовых мушек увеличивает продолжительность жизни самцов плодовых мушек на 33%, а самок - на 52%. STRT1 - NAD+-зависимая деацетилаза, активация которой может задерживать старение и способствовать долголетию. Сверхэкспрессия STRT1 в мозге мыши увеличивает продолжительность жизни самок на 16%, а самцов - на 9%. Таким образом, Scutellaria baicalensis может регулировать старение, воздействуя на эти мишени.
Анализ целевой сети компонентов крови показал, что флавоноиды являются важными активными компонентами в антивозрастных свойствах Scutellaria baicalensis; молекулярный докинг показал, что показатели связывания флавоноидов с четырьмя потенциальными ключевыми мишенями, TP53, AKT1, HDAC1 и SIRT1, были выше порогового значения, что еще больше указывает на то, что флавоноиды являются потенциальными активными компонентами в антивозрастных свойствах Scutellaria baicalensis. Анализ сети показал, что кофейные соединения не являются ключевыми компонентами в антивозрастном действии Scutellaria baicalensis. Однако анализ молекулярного докинга показал, что, за исключением кофейной и феруловой кислот, 11 кофейных соединений имели показатели связывания выше порога для TP53, AKT1, HDAC1 и SIRT1, а в целом даже выше, чем флавоноиды. Причина такого анализа может заключаться в том, что в настоящее время не так много исследований соединений кофейной кислоты, и в базу данных предсказания мишеней включено мало соединений со структурой, сходной с этим типом компонентов, либо имеется ограниченная информация о подтвержденных мишенях этого типа компонентов, что приводит к небольшому количеству предсказанных мишеней. Среди 777 предсказанных мишеней Scutellaria baicalensis среднее число предсказанных мишеней для каждого из 13 флавоноидных компонентов составило 102, в то время как среднее число предсказанных мишеней для каждого из 11 компонентов кофейной кислоты составило всего 26. Согласно литературным исследованиям, флавоноиды и соединения кофейной кислоты могут быть основными активными ингредиентами Scutellaria baicalensis в борьбе со старением и оказывать антивозрастное действие через такие мишени, как TP53, AKT1, HDAC1 и SIRT1. На самом деле, некоторые из этих двух типов ингредиентов уже доказали свое антивозрастное действие в ходе жизненных испытаний, и механизмы антистарения некоторых ингредиентов согласуются с прогнозируемыми результатами данного исследования. Эксперимент по определению продолжительности жизни нематод показал, что кверцетин, байкалеин, каэмпферол, хлорогеновая кислота, 5-CQA, 4-CQA, 1,3-DCQA и 1,5-DCQA увеличивают среднюю продолжительность жизни нематод на 18,0%, 45,0%, 10%, 20,1%, 12,1%, 15,2%, 12,5% и 8,0%, соответственно. Среди них, в литературе подтверждено, что хлорогеновая кислота продлевает продолжительность жизни нематод путем ингибирования активности AKT1, что согласуется с результатами данного исследования, согласно которым AKT1 является ключевой мишенью антистарения в Scutellaria baicalensis, а хлорогеновая кислота имеет хороший эффект связывания с AKT1. Вышеупомянутые отчеты подтверждают результаты данного исследования, указывая на то, что выводы данного исследования имеют определенный уровень достоверности. Таким образом, в настоящее время в результатах исследования нет четких экспериментальных данных, подтверждающих антивозрастной эффект ингредиентов, и для проверки можно разработать соответствующие эксперименты на основе прогнозируемых результатов.
Таким образом, данное исследование посвящено пероральному усвоению компонентов крови Scutellaria baicalensis в качестве объекта исследования. Потенциальные мишени и пути антивозрастного действия Scutellaria baicalensis были проанализированы с помощью методов сетевой фармакологии, а способность связывания компонентов крови с основными потенциальными мишенями была проверена с помощью молекулярного докинга. Результаты исследования показали, что флавоноиды и компоненты кофейной кислоты являются потенциальными активными ингредиентами Scutellaria baicalensis для борьбы со старением, которые могут оказывать антивозрастное действие, воздействуя на такие мишени, как TP53, AKT1, HDAC1, SIRT1, и регулируя связанные биологические процессы и пути, такие как старение и опухоли. Результаты исследования дают идеи для последующей экспериментальной проверки.