Отрицательная регуляция экспрессии рибосомального белка S12 лютеолином подавляет пролиферацию и инвазию клеток MDA-MB-231
Лютеолин (Lut) - это природное флавоноидное соединение, обладающее хорошим противоопухолевым эффектом в экспериментах in vitro и in vivo на опухолях, таких как рак печени и рак молочной железы. Кроме того, Lut обладает относительно низкой цитотоксичностью, подавляя пролиферацию различных опухолевых клеток и индуцируя их апоптоз, что делает его потенциальным противоопухолевым препаратом. Предыдущий эксперимент на эту тему подтвердил, что Lut может влиять на активность PI3K/Akt, повышая экспрессию PETN, а затем ингибировать пролиферацию клеток рака молочной железы. Однако, учитывая, что возникновение и развитие рака молочной железы имеет разнообразные регуляторные механизмы, есть ли у Lut другие механизмы ингибирования пролиферации клеток рака молочной железы, остается неясным. Рибосомальный белок (RP) - один из основных компонентов рибосом, участвующий в биосинтезе внутриклеточных белков, транскрипции, трансляции, пролиферации клеток и других регуляторных молекулярных областях. Он в разной степени аномально экспрессируется при колоректальном раке, раке желудка, раке печени и раке пищевода. Рибосомальный белок S12 (RPS12) высоко экспрессируется у больных раком шейки матки, в то время как в нормальных тканях его экспрессия относительно низкая. Кроме того, RPS12 сверхэкспрессируется в тканях рака желудка и может способствовать метастазированию опухолевых клеток. Однако регуляторная роль гена RPS12 в пролиферации клеток рака молочной железы до сих пор точно не определена. C-Myc - регуляторный фактор синтеза рибосом. С помощью анализа кДНК-микрочипов фибробластов было установлено, что уровень экспрессии RPS12 в клетках может быть связан с c-Myc. Цель данного исследования - изучить механизм действия c-Myc и RPS12 в процессе ингибирования Лутом пролиферации и инвазии клеток рака молочной железы MDA-MB-231, чтобы дать новые идеи для разработки и выбора лекарственных препаратов в клиническом лечении рака молочной железы.

Несмотря на стремительное развитие медицинского уровня в последние годы, эффект от клинического лечения рака молочной железы остается низким. Основная причина - неясность развития опухоли и механизма раннего метастазирования. Лут, природное флавоноидное соединение, оказывает ингибирующее действие на возникновение и развитие различных злокачественных опухолей. Хотя наша исследовательская группа ранее подтвердила ингибирующий эффект лута на пролиферацию клеток рака молочной железы, его конкретный механизм до сих пор не выяснен. В данном исследовании мы обнаружили, что Lut может снижать экспрессию c-Myc путем ингибирования сигнального пути PI3K/Akt/mTOR, а также подавлять пролиферацию и инвазию клеток рака молочной железы MDA-MB-231 путем негативной регуляции экспрессии RPS12. Это еще раз подтвердило перспективность применения Lut в лечении рака молочной железы.
Рибосомы являются основными органеллами для синтеза белка в клетках, а эукариотические рибосомы содержат около 80 РП. RPs аномально повышены в различных опухолевых клетках, таких как рак шейки матки и рак желудка, и связаны с пролиферацией и инвазией опухолевых клеток. Исследования показали, что уровень экспрессии RPS12 в клетках рака желудка значительно выше, чем в нормальных клетках, что позволяет предположить, что RPS12 может быть вовлечен в возникновение и развитие рака желудка. В этом исследовании было обнаружено, что RPS12 также высоко экспрессируется в клеточных линиях рака молочной железы, что соответствует другим опухолям. Однако, когда клетки рака молочной железы обрабатывали Lut, уровень экспрессии RPS12 значительно снижался. Было подтверждено, что RPS12 также участвует в регуляции Lut на клетках рака молочной железы. Для дальнейшего выяснения роли RPS12 в миграции и инвазии клеток рака молочной железы мы также проверили влияние сайленсинга RPS12 на инвазию и миграцию клеток. Результаты показали, что глушение RPS12 может значительно подавить инвазию и миграцию клеток рака молочной железы. Это также указывает на то, что высокая экспрессия RPS12 в раке молочной железы может способствовать развитию опухоли и метастазированию. Ген c-Myc в настоящее время известен как прото-онкоген, который может эффективно способствовать делению и пролиферации клеток и тесно связан с образованием и развитием различных злокачественных опухолей. Исследования показали, что при раке толстой кишки микроРНК-184 может подавлять пролиферацию клеток рака толстой кишки и способствовать их апоптозу, снижая уровень экспрессии c-Myc. Кроме того, c-Myc оказывает аналогичное стимулирующее действие на пролиферацию клеток рака желудка. В ходе исследования было установлено, что c-Myc также высоко экспрессируется в клеточных линиях рака молочной железы, а снижение уровня экспрессии c-Myc может дополнительно подавлять экспрессию и транскрипцию RPS12 в клетках, что может дополнительно подавлять пролиферацию клеток рака молочной железы. Учитывая роль c-Myc в других опухолевых клетках, было еще раз продемонстрировано, что Lut может оказывать свое действие, влияя на экспрессию c-Myc/RPS12.
PI3K/Akt - это ферментный активный внутриклеточный сигнальный путь, который может участвовать в таких процессах, как рост и дифференцировка опухоли. Исследования показали, что сигнальный путь PI3K/Akt часто аномально активируется во время пролиферации и миграции клеток рака молочной железы. В данном исследовании ингибитор Akt LY294002 и ингибитор mTOR рапамицин использовались для значительного подавления уровней фосфорилирования mTOR и S6K. Однако рапамицин не оказывал существенного влияния на уровень фосфорилирования Akt, поскольку mTOR является нижележащей молекулой PI3K/Akt и, следовательно, не влияет на фосфорилирование Akt. Кроме того, ингибиторы PI3K/Ak и mTOR могут значительно снижать экспрессию RPS12 и c-Myc в клетках, тем самым подавляя клеточную пролиферацию. Эти результаты позволяют предположить, что RPS12 и c-Myc также могут быть нижележащими молекулами сигнального пути PI3K/Akt/mTOR и участвовать в регуляции Lut на пролиферацию и миграцию клеток рака молочной железы.
Таким образом, Lut может подавлять пролиферацию и инвазию клеток рака молочной железы MDA-MB-231 путем ингибирования сигнального пути PI3K/Akt/mTOR, тем самым снижая экспрессию c-Myc, а затем негативно регулируя RPS12. Эти результаты позволяют предположить, что RPS12 и c-Myc могут быть потенциальными мишенями для лечения рака молочной железы, а Lut может играть противоопухолевую роль, регулируя экспрессию RPS12 и c-Myc. Это даст новые идеи для клинического лечения рака молочной железы.