Исследование механизма действия летучего масла имбиря при лечении болезни "Головной ветер" на основе сетевой фармакологии и технологии молекулярного докинга
Термин "Тоуфэн" был впервые записан в "Шэньнун бэнькао цзин", где говорится о "белом и свежем, горьком на вкус и холодном". В основном используется для лечения туфэн". Согласно "Руководству по лечению головной боли", "в медицинских книгах есть два типа головной боли. Головной ветер - это одно заболевание, но существует различие между новыми и старыми симптомами. Те, кто находится неглубоко и близко, называются головной болью, причем боль внезапная и легко и быстро рассасывается. Те, что глубоко и далеко, - это головная боль, и болезнь не прекращается часто, а после выздоровления имеет тенденцию к рецидиву". Современная медицина считает, что головная боль - это заболевание, характеризующееся в основном хронической пароксизмальной головной болью, эквивалентной первичным головным болям, таким как мигрень, головная боль напряжения и кластерная головная боль в западной медицине. В промежутке между приступами пациент ведет себя как обычный человек. Как только наступает триггерный момент, головная боль становится сильной, и характер каждого приступа схож. Течение заболевания длительное, и оно легко рецидивирует. Глобальный уровень заболеваемости только мигренью составляет 8,4%~28%, а уровень заболеваемости в течение жизни - около 14,0%. Около 18,2% женщин и 6,5% мужчин страдают от мигрени. С 1990 по 2015 год количество лет жизни с поправкой на инвалидность (DALYs) от мигрени в мире увеличилось на 49,5%, став вторым по величине DALYs после инсульта. В лечении западной медицины в основном используются нестероидные противовоспалительные препараты, триптаны, опиоиды и препараты спорыньи, но они имеют значительные побочные эффекты и склонны к рецидивам. Традиционная пероральная китайская медицина требует длительного приема и не может сразу облегчить симптомы. Иглоукалывание и моксибустион могут разгрузить меридианы и улучшить функцию эндотелиальных клеток сосудов, но они способны лишь снизить интенсивность боли, уменьшить количество приступов и сократить их продолжительность. Для достижения лучших результатов их необходимо сочетать с лекарственными препаратами.

Имбирь - это свежее корневище Zingiber officinale Rosc., многолетнего травянистого растения семейства имбирных. Пряный вкус, слегка теплый характер. Он обладает свойствами снимать внешнюю холодность, согревать середину и останавливать тошноту. В традиционной китайской медицине давно зафиксировано использование имбиря для лечения болезни головного ветра. В "Случае знаменитого врача" говорится следующее: "Небольшое количество натурального имбирного сока вливают в нос, и боль немедленно прекращается" для лечения упорных болей при головном ветре. Современные исследования показали, что летучее масло имбиря оказывает обезболивающее, возбуждающее и седативное действие, антиоксидантное и защитное действие против ишемического повреждения мозга, а также обладает двунаправленным регулирующим эффектом возбуждающего и тормозящего действия на центральную нервную систему. Летучее масло имбиря обладает сильной растворимостью и низкой полярностью, в то время как слизистая оболочка носа представляет собой липидную мембрану. Вещества с низкой полярностью и сильной растворимостью в липидах легко проходят через нее. В данном исследовании предполагается превратить летучее масло имбиря в назальный препарат для доставки лекарств, который сможет эффективно доставлять лекарства в отделы мозга по пути "нос - мозг" и проявлять значительный эффект нацеливания на мозг. Методы сетевой фармакологии будут применены для анализа взаимосвязи между имбирным летучим маслом, болезнью головного ветра и мишенями, а также для построения многоуровневой сетевой взаимосвязи между "соединениями-мишенями-путями болезни", чтобы изучить механизм действия имбирного летучего масла при лечении болезни головного ветра, обеспечивая определенную основу для последующих исследований рецептуры.

Традиционная китайская медицина считает, что болезнь головного ветра вызывается как внутренними, так и внешними факторами, и в клинической практике трудно обобщить ее единый патогенез. Она вызывается сочетанием ветра, застоя крови, холода, флегмы и дефицита. В "Трактате о происхождении различных болезней" говорится, что "те, у кого ветер на голове и лице, слабы телом, и меридианы ян переносятся ветром". Патогенный ветер является основным патогенным фактором, тесно связанным с возникновением и рецидивами болезни ветра на голове". Ву и др. собрали древние медицинские трактаты и литературу по лечению головной боли, начиная с династий Цинь и Хань и заканчивая поздней династией Цин в 1911 году. Наибольшая частота применения была обнаружена при использовании местных и острых лекарств, а имбирь был пятым по частоте использования среди всех лекарств.

В данном исследовании использовалась сетевая фармакология для скрининга основных активных ингредиентов и целей имбирного летучего масла, а также их пересечения с целями заболевания головного ветра. Была создана информационная сеть пересечения химического состава и целей имбирного летучего масла для изучения лечения болезни головного ветра имбирным летучим маслом. Исследования показали, что основными активными веществами имбирного масла при лечении головной боли являются этилацетат, синтетический декстро борнеол, α - терпинеол, эудесма-4,6-диен, третичный спирт цветков апельсина, цитраль, карбен и β - эвкалиптол. 62 ключевые мишени, которые могут играть важную роль в лечении головной болезни летучим маслом имбиря, включая APP, OPRM1, ADRA2A, ADRA2C, HTR1A, DRD2, DRD4, DRD3, ADRA2B, OPRK1, были проверены с помощью анализа сети PPI, а также 642 связей взаимодействия белков между мишенями головной болезни.

Для дальнейшего изучения потенциального механизма действия летучего масла имбиря при лечении заболевания головного ветра были проведены анализы GO и KEGG обогащения с использованием целей пересечения активных ингредиентов летучего масла имбиря и заболевания головного ветра. В результате анализа обогащения G0 был получен 1361 элемент обогащения, включая сигнальные пути рецепторов, связанных с G белками, в сочетании с циклическими нуклеотидами, в биологических процессах, регуляции диаметра сосудов и сосудистых процессов в системе кровообращения; постсинаптическую мембрану, синаптическую мембрану и компоненты постсинаптической мембраны в клеточных компонентах; активность рецепторов G белков, связанных с аминами, нейротрансмиттерных рецепторов, рецепторов G белков, связанных с нейротрансмиттерами и рецепторов 5-гидрокситриптамина в молекулярных функциях. Анализ обогащения KEGG выявил 77 позиций обогащения, включая путь взаимодействия нейроактивных лигандов с рецепторами, Ca2+-сигнальный путь и серотонин-содержащий синаптический путь. Возникновение болезни головного ветра связано с различными нейротрансмиттерами и рецепторами. Это пароксизмальное неврологическое заболевание, которое может оказывать анальгетическое действие, регулируя нейроактивный лиганд-рецепторный путь взаимодействия. Литературные исследования показали, что мигрень тесно связана с Ca2+-сигнальным путем, а тормозные синапсы играют ключевую роль в регуляции цепей передачи и модуляции болевого сигнала при мигрени. Са2+-каналы P/Q-типа обычно имеют решающее значение для пресинаптического входа Са2+ и высвобождения нейротрансмиттера во многих центральных синапсах и могут подавлять или возбуждать нейротрансмиссию. Синапсы, содержащие серотонин, также известные как нейронный путь 5-HT, связаны с контролем пищевого поведения, регулированием температуры тела и сном. У пациентов с мигренью снижается скорость связывания 5-HT-рецепторов и повышается уровень 5-HT в мозге. Многие препараты против мигрени взаимодействуют с 5-HT и его рецепторами, оказывая терапевтическое действие. Результаты анализа обогащения показали, что летучее масло имбиря может оказывать анальгетическое терапевтическое действие, регулируя ключевые белки-мишени, участвуя во взаимодействии нейроактивных лигандов с рецепторами, Ca2+-сигнальными путями и серотонин-содержащими синаптическими путями.

Для дальнейшей иллюстрации активности связывания белка с соответствующими соединениями-лигандами на основе литературных данных были выбраны три основные мишени OPRM1, ADRA2A и DRD2 из мишеней с высокими значениями сети PPI при лечении болезни головного ветра с помощью летучего масла имбиря. Три положительных препарата, связанных с белком, - морфин, бромомонидин и апоморфин - были идентифицированы в Drugbank, а лигандом служило соответствующее соединение белка. С помощью Discovery Studio 4.0 был проведен молекулярный докинг для белка, лиганда и положительного препарата. Результаты показали, что доля активности связывания белка с лигандом была выше, чем с положительным препаратом, что свидетельствует о более высокой активности связывания между белком и лигандом. Среди основных мишеней - ген OPRM1, кодирующий μ - опиоидные рецепторы, которые играют важную регуляторную роль в болевой чувствительности организма и функции эндогенной анальгезии, особенно в регуляции нервной системы для получения анальгетического эффекта. ADRA2A относится к рецепторам, связанным с G-белками, и существует в норадренергических нейронах, стимулируя и ингибируя постсинаптические сигнальные пути центральной нервной системы. Активация рецепторов ADRA2A вызывает селективную церебральную вазоконстрикцию. DRD2 расположен преимущественно в головном мозге и является основной мишенью для дофаминергических нейронов в стриатуме substantia nigra. Во время приступов мигрени наблюдается снижение и колебания выброса эндогенного дофамина. Полиморфизм гена DRD2 значительно связан с риском развития мигрени у женщин китайской народности хань. У пациентов с мигренью уровень DRD2 в плазме крови выше, а у женщин с мигренью уровень DRD2 значительно выше, чем у мужчин.

В данном исследовании была применена сетевая фармакология для подтверждения эффекта имбирного летучего масла при лечении заболевания головного ветра, предсказаны потенциальные цели имбирного летучего масла при лечении заболевания головного ветра, а также сигнальные пути и биологические процессы, связанные с лечением заболевания головного ветра. Выяснилось, что лечение болезни головного ветра с помощью имбирного летучего масла является результатом многокомпонентного, многоцелевого и многопутевого воздействия. Данное исследование обеспечивает теоретическую основу и экспериментальное подтверждение механизма действия имбирного летучего масла при лечении болезни головного ветра, чтобы обеспечить основу для последующих исследований рецептур, разработки лекарств и клинического применения.