A Scutellaria baicalensis öregedésgátló mechanizmusának tanulmányozása hálózati farmakológia és molekuláris dokkolás alapján
A népesség elöregedése nehéz probléma, amellyel Kína és a világ ma szembesül. A népesség elöregedése nemcsak az életkornak megfelelő munkaerő csökkenését és az ország és a családok számára az idősgondozás terheinek növekedését hozza magával, hanem egy sor egészségügyi problémát is. A kutatások megerősítették, hogy az öregedés számos komplex betegség kockázati tényezője, mint például a szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri betegségek, a cukorbetegség, a rák, a neurodegeneratív betegségek, stb. Bár az öregedést nem lehet megelőzni, de késleltetni lehet olyan módszerekkel, mint a kalóriakorlátozás, a genetikai manipuláció és a gyógyszeres beavatkozás. Ami még fontosabb, az öregedés késleltetése nemcsak a szervezet élettartamát hosszabbítja meg, hanem jelentősen javítja az egészségi állapotát is. Például a legtöbb krónikus betegségben a táplálékbevitel korlátozása hatékonyan csökkentheti a tünetek súlyosságát; a metformin és a rapamycin számos modellorganizmusban bizonyítottan meghosszabbítja az élettartamot. Epidemiológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a metformin és a rapamicin megfelelő mennyiségű szedése megelőzheti számos rákos megbetegedés kialakulását, és csökkentheti a neurodegeneratív betegségek előfordulási arányát. Ezért az öregedés késleltetése az egyik hatékony módszer az időskori betegségek előfordulásának csökkentésére.
A hagyományos kínai orvoslás (TCM) mindig is az egészséget és a jólétet hangsúlyozta, és a már meglévő betegségeket még azok kialakulása előtt kezelte. A TCM öregedésgátló hatása egyre nagyobb figyelmet kap. Az Erigeron breviscapus (Vant.) Hand Mazz. egy általánosan használt hagyományos kínai gyógyszer az öregedéssel kapcsolatos betegségek, például a szív- és érrendszeri és agyi betegségek kezelésére. Hatóanyagai főként flavonoidok és koffeinvegyületek. A kutatások megállapították, hogy a breviscapin flavonoid komponens képes ellensúlyozni a D-galaktóz által kiváltott öregedést, javítani a memóriazavarokat és a rendellenes máj- és veseváltozásokat egerekben, de a hatásmechanizmusa még mindig nem tisztázott. Arról azonban jelenleg nincs jelentés, hogy a Scutellaria baicalensisben található kávésavvegyületek rendelkeznek-e öregedésgátló hatással. A hálózati farmakológia a receptorelméleten és a biológiai hálózati technológián alapuló kutatási módszer, amely átfogóan feltárja a gyógyszerhatást és annak hatásmechanizmusát. A hagyományos kínai orvoslás főként szájon át történik, és csak a véráramba kerülő összetevők lehetnek hatékony összetevők a betegségek kezelésére és az egészség elősegítésére. A Scutellaria baicalensis öregedésgátló mechanizmusának feltárása és a későbbi kísérleti kutatásokhoz való ötletelés érdekében ez a tanulmány a Scutellaria baicalensis szájon át beadott vérkomponenseit kereste, hálózati farmakológiai módszereket alkalmazott a vérkomponensek öregedésgátló célpontjainak előrejelzésére, elemezte a célpontok biológiai funkcióit és hatásútjait, és molekuláris dokkolási módszerekkel ellenőrizte a vérkomponensek és a kulcsfontosságú célpontok közötti kötődési hatást.

A hálózati farmakológia gyakran szűri a kutatási komponenseket az orális biológiai hozzáférhetőség (OB) ≥ 30%, a felezési idő (HL) ≥ 4 és a hatóanyag-szerűség (DL) ≥ 0,18 alapján. A szerző megállapította, hogy ha a Scutellaria baicalensis összetevőit ilyen feltételek mellett szűrte, a flavonoidok fő aktív összetevői, a baicalin és a kávésav, teljesen kizárásra kerültek. Ez nyilvánvalóan nincs összhangban azzal a jelenlegi felfogással, hogy ez a kétféle komponens a Scutellaria baicalensis fő aktív összetevője. A hagyományos kínai orvoslás elsősorban szájon át történik, és a szájon át történő beadás után a véráramba felszívódó összetevők lehetnek a hagyományos kínai orvoslás hatóanyagai. Ezért a szérum farmakokémiai megközelítést követve ez a tanulmány a Scutellaria baicalensisben jelenlévő olyan összetevőkre összpontosított, amelyekről azt jelentették, hogy szájon át a véráramba felszívódnak, mint a hálózati farmakológiai kutatás tárgyát. Ez a tanulmány a Scutellaria baicalensis 30 szájon át felvehető vérkomponensét, köztük 13 flavonoidot, 11 koffeoilvegyületet és 6 egyéb vegyületet keresett meg, és 37 öregedési célpontra gyakorolt hatásukat jósolta meg. Ez a 37 célpont főként olyan biológiai folyamatokat és útvonalakat érint, mint az öregedés és a tumorszabályozás, ami összhangban van azzal a felfogással, hogy "a tumorok és az öregedés szorosan összefüggnek, és az öregedés a tumorok legnagyobb kockázati tényezője". A kutatások kimutatták, hogy az életkor előrehaladtával a DNS-károsodás és a mutációk növekednek, ami a rák kockázatának növekedéséhez vezet. Emellett a keringési rendszer, az endokrin rendszer és az immunrendszer öregedés okozta változásai is a rák előfordulásának növekedéséhez vezethetnek. A PPI-hálózatelemzés azt mutatja, hogy a TP53, AKT1, RB1, RHAS, HDAC1 és STRT1 a Scutellaria baicalensis potenciális kulcsfontosságú célpontjai az öregedésgátlásnak. A P53 (TP53) tumorfehérje egy tumorszuppresszor fehérje, amely szabályozza a tumorigenezist és az öregedési folyamatokat. A TP53 túlterjedése sejtes öregedést indukálhat, és a P53 abnormális aktiválása egerekben csökkenti a tumorok előfordulását, de egyben korai öregedéshez is vezet az egerekben. További kutatások megállapították, hogy a P53 magas expressziója és normális szabályozása javíthatja a szervezet tumorokkal szembeni toleranciáját anélkül, hogy korai öregedéshez és élettartam-rövidüléshez vezetne. Az AKT1 egy szerin/treonin fehérje kináz. Az AKT1 aktivitásának gátlása meghosszabbíthatja az élettartamot, például az AKT1-hiányos egereknél (AKTG1+/-), ahol a hímek élettartama 8%-vel, a nőstényeké pedig 15%-vel hosszabbodik. A retinoblasztóma gén 1 (RB1) egy tumorszuppresszor gén. Az öregedésszabályozás szempontjából az RB1 elsősorban a tumorszuppresszor gén P16 útvonalán keresztül indukálja a sejtek öregedését. A Harvey egérszarkóma vírus onkogén (HRAS) a RAS onkogén család tagja. A HRAS overexpressziója indukálhatja a sejtek öregedését, és kimutatták, hogy a RAS útvonal az inzulinnal/inzulinszerű növekedési faktorral együtt befolyásolja a fonálférgek fejlődését és öregedését. A hiszton-deacetiláz 1 (HDAC1) fontos szerepet játszik a fejlődésben, a transzkripció szabályozásában és a sejtciklus progressziójában. A HDAC1 túlexpressziója indukálhatja a sejtek öregedését. A HDAC1 Rpd3 homológjának mutációja a gyümölcslegyekben 33%-vel meghosszabbítja a hím gyümölcslegyek élettartamát, a nőstény gyümölcslegyekét pedig 52%-vel. Az STRT1 egy NAD+-függő deacetiláz, amelynek aktiválása késleltetheti az öregedést és elősegítheti a hosszú életet. Az STRT1 túlterjedése specifikusan az egér agyában 16%-tel meghosszabbítja a nőstények és 9%-tel a hímek élettartamát. Ezért a Scutellaria baicalensis szabályozhatja az öregedést azáltal, hogy ezekre a célpontokra hat.
A vérkomponensek célhálózatának elemzése azt mutatta, hogy a flavonoidok fontos hatóanyagok a Scutellaria baicalensis öregedésgátló tulajdonságaiban; a molekuláris dokkolás azt mutatta, hogy a flavonoidok négy potenciális kulcsfontosságú célponthoz - TP53, AKT1, HDAC1 és SIRT1 - való kötődési pontszámai magasabbak voltak a küszöbértéknél, ami tovább sugallja, hogy a flavonoidok potenciális hatóanyagok a Scutellaria baicalensis öregedésgátló tulajdonságaiban. Ettől eltérően a hálózatelemzés azt mutatta, hogy a koffeoilvegyületek nem voltak kulcskomponensek a Scutellaria baicalensis öregedésgátló hatásában. A molekuláris dokkolási elemzés azonban azt mutatta, hogy a kávésav és a ferulasav kivételével 11 koffeoilvegyület kötődési pontszámai magasabbak voltak a TP53, AKT1, HDAC1 és SIRT1 küszöbértékénél, és összességében még a flavonoidokénál is magasabbak voltak. Az elemzés oka lehet, hogy jelenleg kevés kutatás folyik a kávésavvegyületekről, és kevés, az ilyen típusú komponenshez hasonló szerkezetű vegyület szerepel a célpont-előrejelző adatbázisban, vagy korlátozott információ áll rendelkezésre az ilyen típusú komponensek validált célpontjairól, ami a prediktált célpontok kis számát eredményezi. A Scutellaria baicalensis 777 prediktált célpontja között a 13 flavonoid komponens mindegyikének átlagos prediktált célpont száma 102 volt, míg a 11 kávésavkomponens mindegyikének átlagos prediktált célpont száma csak 26 volt. Az irodalomkutatás alapján a flavonoidok és a kávésavvegyületek lehetnek a Scutellaria baicalensis fő hatóanyagai az öregedésgátlásban, és olyan célpontokon keresztül fejthetik ki öregedésgátló hatásukat, mint a TP53, AKT1, HDAC1 és SIRT1. Valójában e kétféle összetevő némelyike életvizsgálatokkal bizonyítottan öregedésgátló hatású, és egyes összetevők öregedésgátló mechanizmusai összhangban vannak e tanulmány előre jelzett eredményeivel. A fonálférgek élettartam-kísérlete azt mutatta, hogy a kvercetin, a baicalein, a kaempferol, a klorogénsav, az 5-CQA, a 4-CQA, az 1,3-DCQA és az 1,5-DCQA 18,0%, 45,0%, 10%, 20,1%, 12,1%, 15,2%, 12,5% és 8,0% értékkel meghosszabbította a fonálférgek átlagos élettartamát. Közülük az irodalom megerősítette, hogy a klorogénsav az AKT1 aktivitás gátlásával meghosszabbítja a fonalférgek élettartamát, ami összhangban van e vizsgálat eredményeivel, miszerint az AKT1 a Scutellaria baicalensis öregedésgátlásának kulcsfontosságú célpontja, és a klorogénsav jó kötődési hatással rendelkezik az AKT1-hez. A fenti jelentések alátámasztják e tanulmány eredményeit, ami azt jelzi, hogy e tanulmány eredményei bizonyos fokú megbízhatósággal rendelkeznek. Ezért jelenleg nincs egyértelmű kísérleti bizonyíték a kutatási eredményekben az összetevők öregedésgátló hatásának megerősítésére, és a megfelelő kísérletek az előre jelzett eredmények alapján tervezhetők az ellenőrzéshez.
Összefoglalva, ez a tanulmány a Scutellaria baicalensis mint kutatási tárgy a vérkomponensek orális felszívódására összpontosít. A Scutellaria baicalensis potenciális öregedésgátló célpontjait és útvonalait hálózati farmakológiai módszerekkel elemeztük, és molekuláris dokkolással igazoltuk ezeknek a vérkomponenseknek a fő potenciális célpontokhoz való kötődési képességét. A kutatási eredmények azt mutatták, hogy a flavonoidok és a kávésav komponensek a Scutellaria baicalensis potenciális hatóanyagai az öregedésgátlásban, amelyek öregedésgátló hatást fejthetnek ki azáltal, hogy olyan célpontokra hatnak, mint a TP53, AKT1, HDAC1, SIRT1, és szabályozzák a kapcsolódó biológiai folyamatokat és útvonalakat, mint az öregedés és a daganatok. A kutatási eredmények ötleteket nyújtanak a későbbi kísérleti ellenőrzéshez.