A Dijincao kivonat javítja a nem-alkoholos zsírmájbetegséget a miR-106-5p / TLR4 jelátviteli útvonalon keresztül
A nem alkoholos steatohepatitis (NASH) a nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) kialakulásának patológiai változása, amelyet a máj lipidanyagcsere-zavarok, az endoplazmatikus retikulum stressz (ER), a mitokondriális diszfunkció és a fibrózis által közvetített gyulladás jellemez. A klinikai elváltozások kialakulásában kulcsfontosságú láncszemnek tekintik, és szoros kapcsolatban áll a májzsugor és a májrák kialakulásával. A bél-máj tengely diszregulációja a NASH progressziójában fontos szerepet játszik a gyulladásos válaszok közvetítésében. A bélgát károsodása miatt a metabolikus endotoxinok a "bél-máj tengelyen" keresztül a májba jutnak, ami májgyulladáshoz vezet. Ezek közül a miRNS fontos szabályozó szerepet játszik a májgyulladás kialakulásában és fejlődésében. A nem kódoló mikroRNS-ek (miRNS-ek) a nukleotidszekvenciák egy olyan osztálya, amelyek nem kódolnak fehérjéket, de a célgén mRNS-ének 3'UTR-jét megcélozva képesek gátolni a génexpressziót. A miRNS-ek szinte minden fiziológiai és patológiai folyamatban részt vesznek. A miRNS-ek a MAPK jelátviteli útvonalat aktiválhatják a gyulladással kapcsolatos gének megcélzásával, mint például a miR-106 alacsony expressziója, amely közvetíti az oxidatív stressz károsodását és a gyulladásos infiltrációt a vemhes hipertóniás egerek májában. Luciferáz riportergén-elemzéssel megállapították, hogy a miR-106a szabályozza a Th17 transzkripciós faktor Ror és az aktivált T-sejt (Nfat) nukleáris faktor 5 célspecifikusságát. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a miR-106 alacsony expressziója közvetítheti a kapcsolódó gyulladásos faktorok expresszióját és gyulladásos válaszokat hozhat létre.
Az Euphorbia humifusa Willd. az Euphorbiaceae családba és az Euphorbiaceae nemzetségbe tartozó növény. Általában bakteriális vérhas, gasztroenteritisz, hemoptysis, végbélvérzés és más betegségek kezelésére használják. A modern farmakológia kimutatta, hogy a Dijincao különböző hatóanyagokat, például polifenolokat, flavonoidokat, alkaloidokat és triterpenoidokat tartalmaz, amelyek gyulladáscsökkentő, antioxidáns, lipidcsökkentő, hipoglikémiás és bakteriosztatikus hatással rendelkeznek. Ezért ebben a kísérletben rövid távú, magas zsírtartalmú diétát (HFD) kombináltak dextránsulfát-nátrium (DSS) etetéssel állati szinten NASH egérmodell (HFD+DSS) létrehozására. A DSS egy olyan állatmodell, amely képes károsítani a bélgátat egerekben, és általában vastagbélgyulladás kiváltására használják. E modell alapján tanulmányozták a Dijincao kivonat NASH-ban való beavatkozását és annak lehetséges mechanizmusait, új ötleteket nyújtva a NASH megelőzéséhez és kezeléséhez.

 

A magas zsírtartalmú diétával kiváltott NAFLD állatmodellt széles körben használják, de az egyszerű diétás indukció több hónapot vesz igénybe a májgyulladás nyilvánvaló fenotípusának megjelenéséhez, és a hosszabb modellezési időszak számos korlátozó tényezőt jelent a gyógyszer-szűrés szempontjából. A dextránsulfát-nátrium (DSS) hozzáadása a magas zsírtartalmú étrendhez súlyosbíthatja a bélgyulladást a magas zsírtartalmú étrenddel indukált NASH egérmodellben. Kwon és munkatársai megállapították, hogy a DSS-szel kezelt egereknél csökkent a bélgát funkciójával kapcsolatos fehérjék expressziója és emelkedett a plazma LPS-szintje, ami a DSS által kiváltott bélgát diszfunkcióra utal. Ugyanakkor ezek az egerek májzsír-felhalmozódást és gyulladásos fenotípust is mutattak, ami elősegítette a NASH kialakulását és fejlődését. A kutatócsoport előzetes kísérletei azt is megállapították, hogy az egerek HFD-vel és DSS-szel történő etetése a magas zsírtartalmú étrend által okozott lipidlerakódást és bélbarrier-károsodást idézhet elő, amely rövid időn belül nem-alkoholikus steatohepatitisszé alakulhat. Összefoglalva, ez a módszer rövid idő alatt teljes mértékben képes létrehozni a NASH in vivo modelljét, amely alkalmas a gyógyszerek szűrésére és a mechanizmusok kutatására.
Kutatási jelentések szerint az akut tüdőkárosodás (ALI) egérmodelljében a miR-106a expressziója az LPS által stimulált makrofágok tüdőszövetében jelentősen csökken. A miR-106a a TLR4 expresszióját célozva gátolhatja az NF - κ B aktivációt és a downstream gyulladásos faktorok termelését. A magas glükóz (25mmol/L) a HMGB1 expresszió növekedését és a miR-106 expressziójának csökkenését indukálhatja humán köldökvénás endotélsejtekben (HUVEC), közvetítve a HUVEC apoptózist és a gyulladásos faktorok expresszióját. Összefoglalva, ezek az adatok együttesen azt jelzik, hogy a csökkent miR-106 expresszió aktiválhatja a gyulladásos válasz jelátviteli útvonalat. Kutatási eredményeink azt is bizonyítják, hogy a NASH egérmodellben a miR-106a expressziója alacsony, a TLR4 expressziója pedig magas a májszövetben, ezáltal közvetítve a NASH kialakulását és fejlődését. A Dijincao kivonat beadása után csökkent az ALT és a TG szintje; A TNF - α mRNS szintje a májszövetben csökken, és a kóros károsodás mértéke csökken. Ugyanakkor azt találták, hogy a miR-106-5p expressziója alacsony volt a modellcsoport májszövetében, míg a miR-106-5p célzott TLR4 expressziója felszabályozott volt. Ezt követően megfigyelték, hogy a TLR4 jelátviteli útvonalat követő TNF - α, IL-1 β és IL-6 jelentősen megnövekedett a májszövetben. A gyógyszeres beavatkozás a miR-106-5p expressziójának növekedéséhez vezethet, és gátolhatja a TLR4 jelátviteli útvonalat.
Összefoglalva, a Dijincao kivonata javíthatja a magas zsírtartalmú és glükán-nátrium-szulfát diéta által kiváltott nem-alkoholikus zsírmájbetegséget. A nem-alkoholista zsírmájbetegség javításának hatásmechanizmusa a miR-106-5p expressziójának szabályozásán keresztül lehet a célzott TLR4 jelátviteli útvonal által közvetített gyulladásos válasz gátlása, ezáltal javítva a gyulladásos májkárosodást és kísérleti bizonyítékot szolgáltatva a NASH terápiás gyógyszerek fejlesztéséhez.