A riboszomális fehérje S12 expressziójának luteolin általi negatív szabályozása gátolja az MDA-MB-231 sejtek proliferációját és invázióját
A luteolin (Lut) egy természetes flavonoid vegyület, amely bizonyítottan jó daganatellenes hatással rendelkezik in vitro és in vivo tumorkísérletekben, például májrákban és emlőrákban. Ezenkívül a Lut viszonylag alacsony citotoxicitással rendelkezik a különböző tumorsejtek proliferációjának gátlásában és apoptózisuk kiváltásában, ami potenciális daganatellenes gyógyszerré teszi. A téma korábbi kísérlete megerősítette, hogy a Lut a PETN expressziójának felszabályozásával befolyásolhatja a PI3K/Akt aktivitását, majd gátolja az emlőrákos sejtek proliferációját. Tekintettel azonban arra, hogy az emlőrák előfordulása és kialakulása számos szabályozási mechanizmussal rendelkezik, továbbra is tisztázatlan, hogy a Lutnak vannak-e más mechanizmusai az emlőráksejtek proliferációjának gátlására. A riboszómális fehérje (RP) a riboszómák egyik fő összetevője, amely részt vesz az intracelluláris fehérje bioszintézisében, a transzkripcióban, a transzlációban és a sejtproliferációban más szabályozó molekuláris kapcsolódó régiókban. Különböző mértékű abnormális expressziót mutat vastagbélrákban, gyomorrákban, májrákban és nyelőcsőrákban. A riboszomális S12 fehérje (RPS12) a méhnyakrákos betegekben magasan expresszálódik, míg normális szövetekben viszonylag alacsony az expressziója. Ezenkívül az RPS12 a gyomorrákos szövetekben is túlreprezentált, és elősegítheti a tumorsejtek áttétképződését. Az RPS12 gén szabályozó szerepe az emlőráksejtek proliferációjában azonban nem egyértelműen meghatározott. A C-Myc a riboszómaszintézis szabályozó tényezője. A fibroblasztok cDNS-mikroarray-elemzésével megállapították, hogy az RPS12 expressziós szintje a sejtekben kapcsolatban állhat a c-Myc-cel. E tanulmány célja, hogy feltárja a c-Myc és az RPS12 mechanizmusát az emlőrák MDA-MB-231 sejtek proliferációját és invázióját gátló Lut folyamatában, annak érdekében, hogy új ötleteket nyújtson a gyógyszerek fejlesztéséhez és kiválasztásához az emlőrák klinikai kezelésében.

Az orvosi szint gyors fejlődése ellenére az utóbbi években az emlőrák klinikai kezelésének hatása még mindig gyenge. Ennek fő oka, hogy a daganat kialakulása és a korai áttétképződés mechanizmusa nem egyértelmű. A lut, egy természetes flavonoid vegyület, gátló hatással van a különböző rosszindulatú daganatok kialakulására és fejlődésére. Bár kutatócsoportunk korábban megerősítette a Lut emlőráksejtek proliferációját gátló hatását, a specifikus mechanizmusa még nem tisztázott. Ebben a vizsgálatban azt találtuk, hogy a Lut képes a PI3K/Akt/mTOR jelátviteli útvonal gátlásával lefelé szabályozni a c-Myc expresszióját, és az RPS12 expressziójának negatív szabályozásával gátolja az emlőrák MDA-MB-231 sejtek proliferációját és invázióját. Ez tovább erősítette a Lut kilátásait az emlőrák kezelésében.
A riboszómák a sejtek fehérjeszintézisének fő szervezetei, és az eukarióta riboszómák körülbelül 80 RP-t tartalmaznak. Az RP-k kórosan felszabályozottak különböző tumorsejtekben, például a méhnyakrákban és a gyomorrákban, és összefüggésbe hozhatók a tumorsejtek proliferációjával és inváziójával. A kutatások kimutatták, hogy az RPS12 expressziós szintje a gyomorrákos sejtekben jelentősen magasabb, mint a normál sejtekben, ami arra utal, hogy az RPS12 szerepet játszhat a gyomorrák kialakulásában és fejlődésében. Ez a tanulmány azt találta, hogy az RPS12 az emlőrákos sejtvonalakban is nagymértékben kifejeződött, ami összhangban van más daganatokkal. Amikor azonban az emlőráksejteket Lut-kezelésben részesítették, az RPS12 expressziós szintje jelentősen csökkent. Megerősítést nyert, hogy az RPS12 is részt vett a Lut szabályozásában az emlőráksejteken. Az RPS12 emlőráksejtek migrációjában és inváziójában betöltött szerepének további tisztázása érdekében az RPS12 csendesítésének hatását is vizsgáltuk a sejtek inváziójára és migrációjára. Az eredmények azt mutatták, hogy az RPS12 csendesítése jelentősen gátolhatja az emlőráksejtek invázióját és migrációját. Ez azt is jelzi, hogy az RPS12 magas expressziója az emlőrákban hozzájárulhat a tumor kialakulásához és metasztázis kialakulásához. A c-Myc gén jelenleg proto onkogénként ismert, amely hatékonyan képes elősegíteni a sejtosztódást és a proliferációt, és szorosan kapcsolódik a különböző rosszindulatú daganatok kialakulásához és fejlődéséhez. A kutatások kimutatták, hogy vastagbélrákban a MicroRNS-184 gátolhatja a vastagbélrákos sejtek proliferációját és elősegítheti a sejtek apoptózisát a c-Myc expressziós szintjének leszabályozásával. Ezenkívül a c-Myc hasonlóan elősegítő hatással van a sejtproliferációra a gyomorrákos sejtekben is. Ez a tanulmány megállapította, hogy a c-Myc az emlőrákos sejtvonalakban is nagymértékben expresszálódik, és a c-Myc expressziójának lefelé szabályozása tovább gátolhatja az RPS12 expresszióját és transzkripcióját a sejtekben, ami tovább gátolhatja az emlőrákos sejtek proliferációját. Figyelembe véve a c-Myc más tumorsejtekben betöltött szerepét, ismét bebizonyosodott, hogy a Lut a c-Myc/RPS12 expressziójának befolyásolásával fejtheti ki hatását.
A PI3K/Akt egy enzimaktív intracelluláris jelátviteli útvonal, amely olyan folyamatokban vehet részt, mint a tumor növekedése és differenciálódása. Vizsgálatok kimutatták, hogy a PI3K/Akt jelátviteli útvonal gyakran kórosan aktiválódik az emlőráksejtek proliferációja és migrációja során. Ebben a vizsgálatban mind az Akt-inhibitor LY294002-t, mind az mTOR-inhibitor rapamicint használtuk az mTOR és az S6K foszforilációs szintjének jelentős gátlására. A rapamicinnek azonban nem volt jelentős hatása az Akt foszforilációs szintjére, mivel az mTOR a PI3K/Akt downstream molekulája, és ezért nincs hatása az Akt foszforilációjára. Ezenkívül a PI3K/Ak és az mTOR inhibitorok jelentősen csökkenthetik az RPS12 és a c-Myc expresszióját a sejtekben, ezáltal gátolva a sejtproliferációt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az RPS12 és a c-Myc is a PI3K/Akt/mTOR jelátviteli útvonal downstream molekulái lehetnek, és részt vesznek a Lut szabályozásában az emlőráksejtek proliferációján és migrációján.
Összefoglalva, a Lut gátolhatja az emlőrák MDA-MB-231 sejtek proliferációját és invázióját a PI3K/Akt/mTOR jelátviteli útvonal gátlásával, ezáltal lecsökkentve a c-Myc expresszióját, majd negatívan szabályozva az RPS12-t. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az RPS12 és a c-Myc potenciális célpontok lehetnek az emlőrák kezelésében, és a Lut az RPS12 és a c-Myc expressziójának szabályozásával tumorellenes szerepet játszhat. Ez új ötleteket nyújt az emlőrák klinikai kezeléséhez.