1. Áttekintés

A protionamid, más néven protionamid egy szintetikus antibakteriális szer, amely a tioamid vegyületek osztályába tartozik.

Elsősorban a tuberkulózis kezelésére használják, különösen olyan esetekben, amikor a betegnél rezisztencia alakult ki más első vonalbeli tuberkulózisellenes gyógyszerekkel szemben.

A protionamidot a multidrog-rezisztens tuberkulózis (MDR-TB) és a kiterjedten gyógyszerrezisztens tuberkulózis (XDR-TB) másodvonalbeli vagy alternatív kezelési lehetőségként alkalmazzák.

2. Kémiai szerkezet és tulajdonságok

A. Kémiai szerkezet

A protionamid molekulaformulája C7H7N3S.

A kémiai szerkezet egy tiazolgyűrűből áll (ként és nitrogént tartalmazó öttagú heterociklusos gyűrű), amelyhez egy aminocsoport és egy karbonilcsoport kapcsolódik.

A tiazolgyűrű, a karbonilcsoport és az aminocsoport a legfontosabb szerkezeti jellemzők, amelyek hozzájárulnak a vegyület biológiai aktivitásához és fizikai-kémiai tulajdonságaihoz.

B. Fizikai és kémiai tulajdonságok

Megjelenés: fehér vagy törtfehér kristályos por

Molekulatömeg: 181,24 g/mol

Olvadáspont: 159-162°C

Forráspont: Nem jól meghatározott (bomlik forrás előtt)

Oldhatóság: Vízben, etanolban és más poláros szerves oldószerekben oldódik.

Enyhén oldódik nem poláris oldószerekben, például éterben és benzolban.

Stabilitás: Fényre és hőre érzékeny, ami lebomláshoz vezethet. A vizes oldatok hajlamosak lehetnek a hidrolízisre, különösen savas vagy bázikus körülmények között.

Funkcionális csoportok:

Tiazol gyűrű

Karbonil (C=O) csoport

Elsődleges aminocsoport (NH2)

Polaritás és töltés:

A protionamid a karbonil- és aminocsoportok jelenléte miatt poláros molekula.

Fiziológiás pH-n a vegyület túlnyomórészt semleges, nem ionizált formában létezik.

Spektroszkópiai tulajdonságok:

UV-Vis abszorpció: A protionamid abszorpciós maximuma 280-290 nm körül van, ami kvantitatív elemzésre használható.

IR spektroszkópia: Megfigyelhetők a karbonil-, amino- és tiazolgyűrűre jellemző abszorpciós sávok.

NMR spektroszkópia: Az 1H NMR- és 13C NMR-spektrumok részletes információt nyújtanak a vegyület szerkezetéről és tisztaságáról.

3. A hatásmechanizmus

A protionamid egy olyan prodrug, amely antibakteriális hatásainak kifejtéséhez a bakteriális EthA (Enoyl-[acil-hordozó-protein] reduktáz) enzim aktiválására van szükség.

A protionamid aktivált formája beavatkozik a mikolsavak szintézisébe, amelyek a baktérium sejtfalának alapvető összetevői.

A sejtfal integritásának ez a sérülése a baktériumok növekedésének gátlásához és végül a sejtek elhalásához vezet.

4. Prodrug aktiválás

A protionamid egy prodrug, ami azt jelenti, hogy antibakteriális hatásainak kifejtéséhez metabolikus aktiválásra van szükség.

Az aktiválási folyamat a protionamid enzimatikus átalakítását foglalja magában egy EthA (Enoyl-[acyl-carrier-protein] reduktáz) nevű mikobakteriális enzim által.

Az EthA egy flavin-adenin-dinukleotid (FAD)-függő monooxigenáz enzim, amely katalizálja a protionamid oxidatív aktiválását.

A. A hatásmechanizmus

1. EthA-mediált aktiválás:

A Mycobacterium tuberculosisban és más mikobaktériumokban az EthA enzim felelős a protionamid aktiválásáért.

Az EthA katalizálja a protionamid tioamid csoportjának oxidációját, és egy reaktív intermedierré alakítja át.

A protionamidnak ez az aktivált formája a feltételezések szerint az elsődleges antibakteriális szer, amely kifejti hatását a mikobaktériumsejtekre.

2. A mikolsavszintézis gátlása:

A protionamid aktivált formája beavatkozik a mikolsavak szintézisébe, amelyek a mikobaktériumok sejtfalának alapvető összetevői.

A mikolsavak hosszú láncú, elágazó láncú zsírsavak, amelyek kritikus fontosságúak a mikobaktérium sejtfalának szerkezeti integritása és áteresztőképessége szempontjából.

Ezen létfontosságú sejtfal-összetevők szintézisének megzavarásával a protionamid veszélyezteti a mikobaktérium sejtfalának integritását, ami sejthalálhoz vagy növekedésgátláshoz vezet.

3. A sejtek anyagcseréjének megváltozása:

A mikolsavszintézisre gyakorolt közvetlen hatásán kívül a protionamid aktivált formája a mikobaktériumok más sejtfolyamataiba is beavatkozhat.

Feltételezések szerint a protionamid befolyásolhatja a lipidanyagcserében, az energiatermelésben és más alapvető sejtfunkciókban részt vevő különböző enzimek expresszióját vagy aktivitását.

Ezek a sejtanyagcserére gyakorolt közvetett hatások tovább járulhatnak hozzá a protionamid antimikobakteriális hatásához.

B. Specifikusság és ellenállóképesség

A protionamid hatásmechanizmusa elsősorban a mikobaktériumokra, különösen a Mycobacterium tuberculosisra, a tuberkulózis kórokozójára irányul.

Az EthA által közvetített aktiválási folyamat a hatásmechanizmus döntő lépése, és az EthA enzim mutációi vagy változásai a protionamiddal szembeni rezisztenciához vezethetnek.

A rezisztencia mechanizmusainak, például az EthA gén mutációinak megértése fontos a Protionamid gyógyszerrezisztens tuberkulózis kezelésében való alkalmazásának optimalizálásához.

Összességében a protionamid részletes hatásmechanizmusa a prodrug EthA-mediált aktiválását foglalja magában, amelyet a mikolsavszintézis és potenciálisan más sejtfolyamatok megzavarása követ, ami végül a mikobaktériumok növekedésének és a sejthalálnak a gátlásához vezet.

5. Terápiás alkalmazások:

A Protionamidot elsősorban a tuberkulózis kezelésére használják, különösen olyan esetekben, amikor a betegnél rezisztencia alakult ki más első vonalbeli tuberkulózisellenes gyógyszerekkel, például az izoniaziddal és a rifampicinnel szemben.

Gyakran alkalmazzák más tuberkulózisellenes szerekkel, például pirazinamiddal, etambutollal és fluorokinolonokkal kombinálva, hogy fokozzák a kezelési séma hatékonyságát.

A protionamidot a másik mikobakteriális fertőzés, a lepra kezelésére is lehet használni, olyan esetekben, amikor a beteg rezisztenciát fejlesztett ki a szokásos lepra kezelésekkel szemben.

A. A tuberkulózis kezelése

A Protionamid elsődleges és legelterjedtebb felhasználási területe a tuberkulózis (TBC) kezelése, különösen olyan esetekben, amikor a betegnél rezisztencia alakult ki más első vonalbeli tuberkulózisellenes gyógyszerekkel szemben.

A protionamidot általában másodvonalbeli vagy alternatív kezelési lehetőségként alkalmazzák a multidrog-rezisztens tuberkulózis (MDR-TB) és a kiterjedten gyógyszerrezisztens tuberkulózis (XDR-TB) kezelésére.

Ezekben az esetekben a Protionamidot általában más tuberkulózisellenes szerekkel, például pirazinamiddal, etambutollal és fluorokinolonokkal kombinálva alkalmazzák, hogy hatékonyabb és átfogóbb kezelési sémát hozzanak létre.

B. Használat a multidrog-rezisztens tuberkulózisban (MDR-TB):

Az MDR-TB a tuberkulózis olyan formája, amely rezisztens a legerősebb első vonalbeli tuberkulózisellenes gyógyszerek közül legalább kettővel, az izoniaziddal és a rifampicinnel szemben.

A protionamid hatásosnak bizonyult az MDR-TB kezelésében, különösen azokban az esetekben, amikor a beteg nem reagált más másodvonalbeli tuberkulózisellenes gyógyszerekre vagy nem tolerálta azokat.

A protionamid beépítése az MDR-TB kezelési rendjébe javíthatja a kezelés eredményeit és növelheti a betegség sikeres kezelésének esélyét.

C. A kiterjedten gyógyszerrezisztens tuberkulózis (XDR-TB) kezelése:

Az XDR-TB a gyógyszerrezisztens tuberkulózis még súlyosabb formája, amikor a törzs rezisztens az izoniazidra és a rifampicinre, valamint bármely fluorokinolonra és a három injektálható másodvonalbeli gyógyszer (amikacin, kanamicin vagy kapreomicin) közül legalább egyre.

A protionamidot az XDR-TB kezelésének kritikus komponenseként ismerik el, mivel hatékonyabb és személyre szabott kezelési sémák kialakítására használható ezekben a nehezen kezelhető esetekben.

Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) a Protionamidot felvette az XDR-TB kezelésére vonatkozó ajánlásai közé, kiemelve annak fontosságát e globális közegészségügyi kihívás kezelésében.

D. A lepra kezelése:

Bár kevésbé gyakori, a protionamidot a Mycobacterium leprae által okozott másik mikobakteriális fertőzés, a lepra kezelésére is alkalmazták.

Bizonyos esetekben, különösen, ha a betegnél rezisztencia alakult ki a szokásos lepra kezelésekkel szemben, a Protionamid alternatív vagy kiegészítő terápiás lehetőségként alkalmazható.

A protionamid alkalmazása leprában általában korlátozott, és a beteg kórtörténetének, valamint a fertőző törzs specifikus rezisztenciamintáinak gondos mérlegelését igényli.

E. Adagolás és alkalmazás:

A protionamidot általában szájon át adják be, és az adagot a beteg súlya, életkora és a konkrét kezelési rend alapján határozzák meg.

A Protionamid ajánlott adagja változhat, de gyakran más tuberkulózis- vagy lepraellenes gyógyszerekkel együtt írják fel.

A Protionamid-kezelés során elengedhetetlen a beteg kezelésre adott válaszának, valamint a mellékhatásoknak a megfelelő nyomon követése.

F. Hatósági jóváhagyások és iránymutatások:

A protionamidot több országban, köztük Indiában, Oroszországban és néhány európai országban engedélyezték a tuberkulózis kezelésére.

Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) felvette a protionamidot az MDR-TB és XDR-TB kezelésére szolgáló alapvető gyógyszerek listájára, elismerve annak fontosságát a gyógyszerrezisztens tuberkulózis kezelésében.

A nemzeti és nemzetközi irányelvek, például a WHO és a nemzeti TBC-ellenőrzési programok ajánlásai a protionamidnak a különböző tuberkulózis-kezelési sémákban való alkalmazására vonatkoznak.

6. Farmakokinetika és adagolás:

A protionamidot általában szájon át adják be, az ajánlott adagolás a konkrét kezelési sémától, valamint a beteg súlyától és életkorától függ.

A gyógyszer jól felszívódik a gyomor-bél traktusból, a plazma csúcskoncentrációját a szájon át történő beadást követő 1-2 órán belül éri el.

A protionamid elsősorban a májban metabolizálódik és a vesén keresztül ürül, felezési ideje körülbelül 2-3 óra.

A. Farmakokinetika

a. Abszorpció

A protionamidot általában szájon át adják be, és jól felszívódik a gyomor-bélrendszerből.

Orális beadást követően a plazma csúcskoncentrációja jellemzően 1-2 órán belül alakul ki, ami viszonylag gyors felszívódásra utal.

A protionamid orális biohasznosulása a jelentések szerint 60-80% között van, ami jó bélrendszeri felszívódásra utal.

b. Forgalmazás

A felszívódás után a protionamid széles körben eloszlik a szervezetben.

Képes behatolni a különböző szövetekbe és szervekbe, beleértve a tüdőt is, ahol magas koncentrációt érhet el.

A protionamidról ismert, hogy átjut a vér-agy gáton, így eljut a központi idegrendszerbe.

A protionamid eloszlási térfogata a becslések szerint 1-2 L/kg körül van, ami viszonylag kiterjedt eloszlást jelez.

c. Anyagcsere és kiválasztás

A protionamid elsősorban a májban metabolizálódik, ahol különböző biotranszformációs reakciókon megy keresztül.

A fő metabolikus útvonal a protionamid oxidatív deaminálását foglalja magában az EthA enzim által, amely ugyanaz az enzim, amely a prodrug aktiválásáért felelős.

Más metabolikus útvonalak is részt vehetnek, beleértve a konjugációs reakciókat és további oxidációs lépéseket.

A protionamid metabolitjai túlnyomórészt a vesén keresztül eliminálódnak, a bejelentett felezési idő körülbelül 2-3 óra.

B. Adagolás és alkalmazás

a. Ajánlott adagolás

A Protionamid ajánlott adagja a tuberkulózis kezelésére a konkrét kezelési sémától és a beteg jellemzőitől függően változik.

A tipikus felnőtt adagok napi 0,5 és 1 gramm között mozognak, általában két vagy három adagra elosztva.

Az adagolás a beteg testsúlya, életkora és a kezelésre adott klinikai válasz alapján módosítható.

b. Adagolási beállítások

Gyengült máj- vagy vesefunkciójú betegeknél a Protionamid adagját csökkenteni kell a fokozott mellékhatások kockázatának elkerülése érdekében.

A Protionamid-kezelés során a máj- és a vesefunkció gondos ellenőrzése szükséges, és az adagot ennek megfelelően lehet módosítani.

Súlyos mellékhatások vagy intolerancia esetén a Protionamid adagját átmenetileg csökkenteni kell, vagy a kezelést átmenetileg meg kell szakítani.

c. Adminisztráció

A protionamidot általában szájon át, étellel vagy anélkül adják be.

Fontos, hogy tartsa be az előírt adagolási ütemtervet, és ne hagyja ki vagy hagyja ki az adagokat, mivel ez befolyásolhatja a kezelés általános hatékonyságát.

Bizonyos esetekben a Protionamid más tuberkulózis- vagy lepraellenes gyógyszerekkel kombinálva alkalmazható, a konkrét adagolási és alkalmazási rendet az adott beteg igényeihez igazítva.

d. Farmakokinetikai megfontolások

A protionamid viszonylag rövid felezési ideje (2-3 óra) szükségessé teheti a napi többszöri adagolást a terápiás gyógyszerszint fenntartásához.

Az olyan tényezők, mint az élelmiszer-bevitel, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és az egyéni betegjellemzők befolyásolhatják a Protionamid farmakokinetikáját, és szükségessé tehetik az adag módosítását.

A terápiás gyógyszeres megfigyelés bizonyos esetekben hasznos lehet annak biztosítása érdekében, hogy a beteg Protionamid-szintje a kívánt terápiás tartományon belül legyen.

7. Nemkívánatos hatások és óvintézkedések

A Protionamiddal kapcsolatos gyakori mellékhatások közé tartozik a hányinger, hányás, hasi fájdalom és hepatotoxicitás (májtoxicitás).

A Protionamid-kezelés során a májműködés gondos ellenőrzése szükséges, és súlyos májkárosodás esetén az adagot módosítani kell, vagy a kezelést abba kell hagyni.

A már meglévő máj- vagy vesebetegségben szenvedő betegeknél nagyobb lehet a mellékhatások kockázata, és szorosabb megfigyelést igényelhetnek.

8. Szabályozási státusz és klinikai vizsgálatok

A protionamidot több országban, köztük Indiában, Oroszországban és néhány európai országban engedélyezték a tuberkulózis kezelésére.

Az Egészségügyi Világszervezet az MDR-TB és az XDR-TB kezelésére szolgáló alapvető gyógyszerek listáján szerepel.

A folyamatban lévő klinikai kutatások a Protionamid különböző kezelési sémákban való alkalmazását, valamint új formulák kifejlesztését vizsgálják a tolerálhatóság és a hatékonyság javítása érdekében.

9. Gyártás és ellátás

A protionamidot jellemzően kémiai szintézisfolyamatok révén állítják elő, amelyek során a 2-amino-tiazolt különböző reagensekkel reagáltatják.

A Protionamid gyártása és szállítása bizonyos gyógyszeripari vállalatokra vagy kutatóintézetekre korlátozódhat, amelyek rendelkeznek a szükséges gyártási képességekkel és hatósági engedélyekkel.

A Protionamidhoz való hozzáférés az adott országtól vagy régiótól függően változhat, mivel a különböző piacokon a rendelkezésre állástól és a forgalmazási csatornáktól függ.