Exploration des effets et des mécanismes moléculaires de la chalcone A de la réglisse du fruit gonflé de Xinjiang sur la prolifération et l'apoptose des cellules cancéreuses du col de l'utérus sur la base de la CADD
Le cancer du col de l'utérus est l'une des tumeurs malignes qui menacent gravement la santé des femmes, et son taux d'incidence a augmenté ces dernières années. Des recherches ont montré que le taux de mortalité des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus en Chine augmente à un rythme de 3,35% par an, avec un taux de croissance sur 10 ans de 29,9%, et que la tendance à l'incidence chez les jeunes devient de plus en plus évidente. Selon un dépistage du papillomavirus humain (HPV) effectué sur près d'un millier de femmes au Xinjiang, le taux d'infection était de 17,46%, ce qui indique que la prévention et le traitement du cancer du col de l'utérus sont confrontés à de graves difficultés. À l'heure actuelle, les mesures conventionnelles de traitement du cancer du col de l'utérus sont la radiothérapie, la chimiothérapie et le traitement chirurgical, qui se heurtent à des difficultés telles qu'une toxicité élevée, une susceptibilité à la résistance des tumeurs aux médicaments et une récurrence facile. Les cellules souches cancéreuses (CSC) sont un type de capacité d'auto-renouvellement qui peut initier et conduire la croissance et la métastase des cellules tumorales, jouant un rôle important dans le processus de récurrence et de métastase des tumeurs. Les CSC constituent une petite population présente dans le microenvironnement tumoral, et la recherche a rapporté que les cellules souches du cancer du col de l'utérus (CCSC) peuvent être identifiées et isolées à partir des cellules cancéreuses du col de l'utérus. Les cellules souches cancéreuses sont insensibles à la plupart des médicaments de chimiothérapie et constituent la principale cause de récidive du cancer chez les patients en phase de guérison, ce qui affecte sérieusement le taux de survie de 2 à 5 ans des patients après la radiothérapie et la chimiothérapie. Par conséquent, la recherche et le criblage de nouvelles structures, d'une activité anticancéreuse élevée, d'une faible toxicité et d'une activité inhibitrice des cellules souches tumorales des composés principaux contre le cancer du col de l'utérus à partir d'ingrédients actifs naturels revêtent une grande importance dans la recherche de médicaments innovants.

La réglisse, en tant que ressource médicinale et comestible, est utilisée depuis longtemps en Chine. Bien qu'il existe différentes variétés de réglisse, la pharmacopée chinoise (édition 2020, partie 1) inclut deux espèces végétales originales, à savoir Glycyrrhiza inflata Bat. et Glycyrrhiza glabra L., parmi lesquelles Glycyrrhiza inflata L. est largement répandue et dispose d'abondantes ressources dans le sud du Xinjiang, le Gansu et d'autres régions du nord-ouest. La structure chimique des chalcones contenus dans les différentes variétés de réglisse varie. La recherche a confirmé que la licochalcone A (LicoA) a des effets antitumoraux, antibactériens, anti-inflammatoires, hépatoprotecteurs et immunomodulateurs, mais il existe peu de rapports sur sa régulation des marqueurs des cellules souches tumorales liées au cancer du col de l'utérus. Sur la base d'une recherche fondamentale préliminaire, notre groupe de recherche a amélioré une préparation hospitalière traditionnelle pour le traitement de l'érosion cervicale en y ajoutant un extrait de réglisse contenant du LicoA. Nous développons actuellement des comprimés effervescents vaginaux qui ont le potentiel de prévenir le cancer du col de l'utérus et peuvent être utilisés pour le traitement antibactérien, anti-inflammatoire et de l'érosion du col de l'utérus par voie vaginale. Le criblage de l'activité anticancéreuse des ingrédients actifs naturels a révélé que le LicoA, un composant de la chalcone de réglisse, exerce une activité significative sur la prolifération, l'apoptose et le cycle cellulaire des cellules cancéreuses du col de l'utérus. En outre, il a des effets régulateurs significatifs sur les marqueurs des cellules souches tumorales du cancer du col de l'utérus (Bcl-2, ALDH1A1, OCT-4, UHRF1, BIRC7, BIRC5) et sur les gènes de la kinase dépendante de la cycline 4 (CDK4). En utilisant la conception de médicaments assistée par ordinateur (CADD) et d'autres méthodes pour prédire ses cibles possibles, l'effet de la LicoA sur les niveaux d'expression de l'ARNm des gènes susmentionnés a été étudié, fournissant une référence plus complète pour élucider davantage l'activité anticancéreuse de la LicoA sur les cellules cancéreuses du col de l'utérus et explorer ses mécanismes moléculaires possibles.

À l'heure actuelle, la résection chirurgicale reste le principal traitement du cancer du col de l'utérus dans la pratique clinique, associée à la chimiothérapie et à la radiothérapie comme thérapie adjuvante. La proposition de la théorie des cellules souches tumorales a fourni une nouvelle interprétation de l'apparition, du développement et du traitement des tumeurs du col de l'utérus. La recherche a confirmé que les cellules souches tumorales ne sont pas seulement la cause première de la tolérance des cellules tumorales à la chimioradiothérapie, mais aussi l'une des raisons de la métastase et de la récurrence des cellules tumorales. Par conséquent, l'utilisation d'ingrédients actifs naturels pour intervenir de manière sûre et efficace sur les cellules souches tumorales, réduisant ainsi le risque de cancer du col de l'utérus et prévenant la récurrence du cancer du col de l'utérus après le traitement, constitue une nouvelle direction de recherche.
Les recherches actuelles ont confirmé que la réglisse a des effets antitumoraux, antibactériens, anti-inflammatoires, hépatoprotecteurs et immunomodulateurs. La région du Xinjiang est riche en ressources de réglisse, la chalcone A de la réglisse étant principalement répartie dans ses racines et ses tiges. Notre groupe de recherche a développé et établi un système de détection et d'identification de la chalcone A dans la réglisse gonflée au cours de la recherche préliminaire, et a demandé un brevet de modèle d'utilité lié à l'équipement d'instrumentation (numéro de brevet : ZL201721685479.2). Sur cette base, les composants de la LicoA ont été extraits et préparés. Le mécanisme de l'effet antitumoral du LicoA pourrait être l'induction de l'apoptose des cellules tumorales, mais il y a relativement peu de recherches sur son effet régulateur sur les marqueurs des cellules souches tumorales du cancer du col de l'utérus. Les résultats de cette étude ont montré que la chalcone A de la réglisse du fruit gonflé de Xinjiang a un effet inhibiteur significatif sur la prolifération des cellules cancéreuses du col de l'utérus et présente des effets dépendants de la concentration et du temps. Elle peut induire l'apoptose dans les cellules SiHa et bloquer le cycle cellulaire dans les phases S et G2/M, et a un effet significatif de régulation à la baisse sur les marqueurs des cellules souches tumorales du cancer du col de l'utérus.

Dans des circonstances normales, le rétinoblastome (Rb) forme un complexe avec les facteurs de transcription E2F dans la phase G1 du cycle cellulaire et est inhibé. CDK4 peut phosphoryler le complexe Rb, ce qui entraîne la libération d'E2F pour transcrire les gènes nécessaires à l'entrée dans la phase S du cycle cellulaire à partir de la phase G1. Sans cette activité de phosphorylation, les cellules sont bloquées en phase G1. Dans cette étude, le gène CDK4 a été significativement inhibé à des concentrations de 25 et 50 μ g/mL d'acide glycyrrhizique chalcone A. L'expression des marqueurs de cellules souches ALDH1A1 et OCT4 est régulée à la hausse dans le cancer du col de l'utérus et ses lésions précurseurs, en particulier dans le sang périphérique, ce qui suggère que ALDH1A1 et OCT4 peuvent être utilisés comme biomarqueurs pour la détection précoce du cancer du col de l'utérus ou le suivi du traitement des patientes. ALDH1A1 participe à l'oxydation du rétinol en acide rétinoïque dans le cytoplasme, qui est ensuite transféré dans le noyau et initie la transcription de gènes impliqués dans la différenciation précoce des cellules souches, favorisant ainsi la prolifération des cellules souches tumorales. La protéine de liaison octomère 4 (OCT-4) est un facteur de transcription exprimé dans les cellules souches embryonnaires et adultes, qui est associé à la prolifération, à la différenciation, à la pluripotence et à l'autorenouvellement des cellules. L'élimination d'OCT-4 dans les cellules souches embryonnaires conduit à leur différenciation et à la perte des caractéristiques des cellules souches. L'acide glycyrrhizique chalcone A peut également réduire de manière significative les niveaux d'expression de l'ARNm des deux marqueurs susmentionnés (ALDH1A1, OCT4). En outre, les marqueurs tumoraux sélectionnés Bcl-2, UHRF1, BIRC7, BIRC5, etc. dans cette étude sont tous fortement exprimés dans les cellules cancéreuses du col de l'utérus, et leurs niveaux d'expression ARNm sont également régulés à la baisse à des degrés divers par l'acide glycyrrhizique chalcone A. Cela suggère que le composant acide glycyrrhizique chalcone A du fruit gonflé de Xinjiang peut avoir un bon potentiel de recherche dans la prévention de la récurrence du cancer du col de l'utérus.