Epimedium inhibe la survie et la migration des cellules de carcinome basocellulaire par le biais de la voie de signalisation Hedgehog
Le carcinome basocellulaire représente environ 80% des cancers de la peau autres que le mélanome et est le cancer le plus fréquent dans le monde. La plupart des carcinomes basocellulaires peuvent être guéris par la chirurgie, mais pour les carcinomes basocellulaires avancés ou progressifs, la chirurgie et/ou la radiothérapie peuvent être inadéquates et peuvent même entraîner une perte significative de fonction ou d'apparence. Bien que les médicaments de chimiothérapie à base de platine aient une activité antitumorale significative, il n'y a pas de changement significatif dans le taux de survie des patients. Il est donc nécessaire de rechercher une nouvelle méthode de traitement susceptible d'améliorer le pronostic du carcinome basocellulaire. Le carcinome basocellulaire provient de l'épiderme folliculaire ou des kératinocytes basaux des follicules pileux. Dans 95% des carcinomes basocellulaires sporadiques, la voie de signalisation Hedgehog (Hh) est anormalement activée. De nombreuses données de recherche ont montré que les inhibiteurs de la voie de signalisation Hh sont des options thérapeutiques très efficaces pour les patients atteints de carcinome basocellulaire réfractaire et inopérable, mais il est également fréquent que le traitement soit interrompu en raison d'effets indésirables. Par conséquent, le développement d'un nouvel inhibiteur sûr et efficace de la voie de signalisation Hh améliorera considérablement les perspectives thérapeutiques actuelles et futures du carcinome basocellulaire. L'icaritine est le principal composant monomère actif de l'Epimedium, une plante appartenant au genre Epimedium de la famille des Berberidaceae. Ces dernières années, l'effet antitumoral de l'icariine a été largement étudié. Elle peut inhiber diverses activités tumorales malignes telles que le cancer du col de l'utérus, le cancer de l'œsophage, le mélanome, etc. par le biais de différentes voies de signalisation et cibles cellulaires. Parmi celles-ci, la voie de signalisation Hh joue un rôle important dans l'inhibition de la prolifération, de la migration et de l'invasion des cellules souches du cancer de l'œsophage par l'icariine. Cette étude se concentrera sur l'exploration de l'activité anti-carcinome basocellulaire de l'icariine et de sa relation avec la voie de signalisation Hh, afin de fournir de nouveaux médicaments potentiels pour le traitement du carcinome basocellulaire.

 

 

La voie de signalisation Hh est impliquée dans divers comportements biologiques tels que l'initiation, la migration et l'apoptose des tissus tumoraux, et est associée à la formation et au développement de près d'un tiers des tumeurs malignes. La protéine Hedgehog est codée par au moins trois gènes chez les vertébrés : Sonic Hedgehog (Shh), Indian Hedgehog (Ihh) et Desert Hedgehog (Dhh). Shh est largement exprimé dans la peau, le système nerveux et le tube digestif, agissant sur deux récepteurs de la membrane cellulaire, Patched (Ptc) et Smothened (Smo). Dans des conditions physiologiques normales, les ligands Hh sont souvent absents et Ptc se lie à Smo, inhibant l'activité de la protéine Smo et empêchant ainsi les facteurs de transcription associés au gliome (Gli) en aval (Gli1, GliI2 et Gli3) d'être transférés dans le noyau. Lorsque la protéine Hh se lie à Ptc, l'inhibition de Smo est levée, ce qui permet à la protéine Gli pleine longueur d'entrer dans le noyau et d'activer la transcription du gène cible en aval. La recherche a montré que jusqu'à 95% de carcinomes basocellulaires présentent une activation anormale de la voie de signalisation Hh, avec environ 67% présentant une déficience en Ptc et 10% présentant des mutations Smo, ce qui entraîne l'entrée de la protéine Gli dans le noyau et favorise la division cellulaire et la formation de tumeurs. Par conséquent, l'inhibition ciblée de la voie de signalisation Hh peut supprimer efficacement le développement du carcinome basocellulaire sans effets significatifs sur les cellules des tissus normaux.
L'Epimedium est souvent utilisé comme nourrissant et aphrodisiaque dans la médecine traditionnelle asiatique, avec un large éventail de capacités thérapeutiques. De nombreuses études in vivo et in vitro ont montré que l'icariine possède un large éventail d'activités antitumorales, agissant par le biais de divers mécanismes tels que l'apoptose, la régulation du cycle cellulaire, la lutte contre l'angiogenèse, la lutte contre les métastases et la régulation immunitaire. Parmi ces mécanismes, l'inhibition de la voie de signalisation Hh est le principal mécanisme par lequel l'icariine inhibe les cellules cancéreuses de l'œsophage. Cette étude a montré que l'icariine a un large effet inhibiteur sur les facteurs liés à la voie de signalisation Hh (Hedgehog, Smo, Gli1) dans les cellules de carcinome basocellulaire A431, tout en favorisant l'apoptose des cellules et en inhibant leur migration. Cela suggère que l'icariine peut exercer des effets anti-carcinome basocellulaire en inhibant la voie de signalisation Hh.
Gli est un membre central de la voie de signalisation Hh, et ses gènes cibles en aval comprennent les membres de la voie Ptch1, Ptch2, Gli1, ainsi que le régulateur de l'apoptose des cellules tumorales Bcl-2, le régulateur du cycle cellulaire CCND2, et les facteurs liés aux métastases cellulaires. La MMP-9 est actuellement l'une des métalloprotéinases matricielles les plus étudiées. Elle peut cliver diverses protéines de la matrice extracellulaire, réguler le remodelage de la matrice extracellulaire et est étroitement liée à l'invasion des tumeurs, aux métastases et à l'angiogenèse. Elle est fortement exprimée dans des tumeurs telles que le cancer du foie, le carcinome épidermoïde oral et le neuroblastome, et est étroitement liée à la voie de signalisation Hh. Afin d'élucider davantage la relation entre l'effet inhibiteur de l'icariine sur les cellules A431 et la voie de signalisation Hh, cette étude a utilisé GANT 61 pour inhiber Gli et obtenir l'effet de blocage de la voie de signalisation Hh. Les résultats ont montré que l'expression de Gli1, Bcl-2 et MMP-9 était significativement réduite, tandis que Bax était significativement augmentée, et que l'apoptose et l'inhibition de la migration des cellules étaient observées. Epimedium a le même effet sur la régulation des cytokines et des comportements susmentionnés, mais lorsque la voie de signalisation Hh est inhibée, l'icariine perd son effet régulateur sur Bcl-2 et Bax, n'augmente que légèrement son effet inhibiteur sur MMP-9, et l'apoptose et la migration cellulaires ne présentent pas de changements significatifs. Cela indique que l'icariine n'agit pas de manière significative sur les cellules A431 par le biais d'autres voies de signalisation, mais que sa régulation de la MMP-9 peut avoir d'autres voies de signalisation, qui doivent encore faire l'objet d'une étude plus approfondie. Recherche. Par conséquent, on peut considérer que l'icariine peut principalement inhiber la voie de signalisation Hh, promouvoir l'expression des facteurs liés à l'apoptose, favoriser l'apoptose des cellules de carcinome basocellulaire et réguler à la baisse l'expression de la MMP-9, inhibant ainsi la migration des cellules de carcinome basocellulaire.
En résumé, cette étude indique que l'icariine peut inhiber la survie et la capacité de migration des cellules de carcinome basocellulaire en supprimant la voie de signalisation Hh, ce qui fournit de nouvelles idées et stratégies pour son utilisation en tant que thérapie ciblée ou adjuvante pour le traitement du carcinome basocellulaire.