La régulation de la voie de signalisation ERK/P27Kip1 par l'isorhynchophylline améliore la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine chez la souris
La fibrose pulmonaire (FP) est une maladie pulmonaire interstitielle chronique caractérisée par une prolifération anormale des fibroblastes pulmonaires, une accumulation excessive de matrice extracellulaire (MEC), des lésions inflammatoires et une destruction de la structure tissulaire, conduisant finalement à la formation de cicatrices pulmonaires, à un dysfonctionnement pulmonaire et à une insuffisance respiratoire. Divers facteurs tels que le stress oxydatif, la réponse inflammatoire, la prolifération et l'activation des fibroblastes et le dépôt anormal de la matrice extracellulaire sont impliqués dans la pathogenèse de la fibrose pulmonaire (FP). Plus important encore, le processus de prolifération et de différenciation des fibroblastes pulmonaires en myofibroblastes (MFb) pourrait être la clé de la formation de la fibrose pulmonaire. De nombreuses études ont montré que sous la stimulation de cytokines telles que le facteur de croissance transformant - β 1 (TGF - β 1), les fibroblastes pulmonaires peuvent proliférer et se différencier en MFb positifs à l'actine musculaire lisse alpha (α - SMA). Le MFb, par sa synthèse d'une grande quantité d'ECM et de facteurs pro fibrotiques, est considéré comme un mécanisme pathogène clé pour la progression de la fibrose pulmonaire. Par conséquent, l'exploration des mécanismes de prolifération et de différenciation des fibroblastes pulmonaires et l'identification de leurs cibles inhibitrices peuvent constituer une stratégie potentielle pour atténuer la fibrose pulmonaire.

L'isorhynchophylline (IRN) est un alcaloïde indole tétracyclique isolé de la vigne à crochets, un remède traditionnel chinois. Des études antérieures ont montré que l'IRN a divers effets, notamment antioxydants, anti-inflammatoires, anti-prolifératifs et neuroprotecteurs. Guo et al. ont constaté que l'IRN atténue l'hypertension artérielle pulmonaire induite par la monocrotaline en inhibant la prolifération des cellules musculaires lisses de l'artère pulmonaire et en réduisant le remodelage vasculaire pulmonaire. D'autres recherches ont montré que l'IRN avait un certain effet sur l'asthme bronchique en inhibant la prolifération des cellules musculaires lisses bronchiques. Les dernières recherches ont montré que l'isorhynchophylline a un certain effet protecteur sur les lésions pulmonaires induites par la silice chez les souris. Nos recherches précédentes ont montré que les alcaloïdes de mimosa peuvent inhiber de manière significative la prolifération et la différenciation des fibroblastes pulmonaires induits par le TGF-β 1 en inhibant la phosphorylation des protéines kinases régulées extracellulaires 1/2 (ERK1/2) et en régulant à la hausse l'expression de p27Kip1. L'IRN inhibe de manière significative la prolifération des myocytes ventriculaires de rats néonataux induite par l'angiotensine II (AngII) en supprimant la phosphorylation de ERK1/2. Sur la base du contexte de recherche ci-dessus, cette étude vise à explorer l'effet et le mécanisme anti-PF de l'IRN en ciblant les voies de signalisation ERK1/2 et p27Kip1, fournissant ainsi de nouvelles idées pour la recherche et le développement de la médecine traditionnelle chinoise avec des effets anti-PF.

La fibrose pulmonaire est une maladie interstitielle progressive caractérisée par une prolifération excessive de fibroblastes et un dépôt de matrice extracellulaire, conduisant finalement à la destruction de la structure pulmonaire et à la formation de lésions fibrotiques, avec un mauvais pronostic. À l'heure actuelle, les principaux médicaments utilisés pour traiter la fibrose pulmonaire sont les glucocorticoïdes et les immunosuppresseurs, mais ils ont de graves effets secondaires. Ces dernières années, avec l'approfondissement continu de la recherche sur la fibrose pulmonaire, l'exploration et l'application de la médecine traditionnelle chinoise pour traiter la fibrose pulmonaire ont progressivement augmenté. La médecine traditionnelle chinoise et ses principes actifs ont montré une bonne activité anti-fibrose pulmonaire en réduisant l'expression des facteurs inflammatoires, en inhibant la prolifération des fibroblastes pulmonaires, en induisant l'apoptose des fibroblastes pulmonaires et en bloquant le processus de fibrose. Ils peuvent améliorer efficacement les symptômes de la fibrose et retarder la progression de la maladie. Des études antérieures ont montré que les monomères d'alcaloïdes de la médecine traditionnelle chinoise, tels que la méthylprednisolone et l'oxymatrine, ont certains effets pour soulager la fibrose pulmonaire. Notre groupe de recherche a également découvert, à un stade précoce, que les alcaloïdes du mimosa et la rutaecarpine ont un certain effet sur la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine. D'autres études ont montré que les médicaments traditionnels chinois tels que le Danshensu et le Danshensu B améliorent la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine en inhibant la prolifération et la différenciation des fibroblastes pulmonaires. Des études antérieures ont montré que l'IRN atténue l'HTAP induite par le MCT en inhibant la prolifération des PASMC et en réduisant le remodelage vasculaire pulmonaire, et qu'il a un certain effet d'atténuation sur l'asthme bronchique en inhibant la prolifération des cellules musculaires lisses bronchiques. Cependant, cette étude a révélé qu'après 21 jours de traitement à l'IRN, le dépôt de collagène et l'expression du collagène I dans le tissu pulmonaire des souris PF étaient significativement réduits, l'expression de l'α SMA était significativement réduite, et le degré de lésion pulmonaire était significativement réduit. D'autres expériences in vitro ont révélé que l'IRN peut inhiber de manière significative la prolifération des fibroblastes pulmonaires induite par le TGF-β 1, réduire de manière significative la migration cellulaire induite par le TGF-β 1 et inhiber à des degrés divers l'expression de l'alpha SMA et du collagène I induite par le TGF-β 1 dans les fibroblastes pulmonaires. Ces résultats suggèrent que l'isorhynchophylline peut améliorer la fibrose pulmonaire induite par la BLM en inhibant la prolifération et la différenciation des fibroblastes pulmonaires.

La recherche a montré que la prolifération, la migration et la différenciation des fibroblastes pulmonaires en MFb jouent un rôle important dans le développement de la fibrose pulmonaire. Parmi eux, le TGF-β 1 joue un rôle clé dans la prolifération et la différenciation des fibroblastes en MFb. Les recherches ont montré que le TGF-β 1 peut promouvoir la prolifération et la différenciation des fibroblastes pulmonaires en activant la voie de signalisation Smad, et peut également induire la prolifération et la différenciation des fibroblastes pulmonaires en activant la voie de signalisation MAPK. La protéine p27Kip1, inhibiteur de la kinase dépendante des cyclines, est un membre de la famille Cip/Kip des inhibiteurs de la CDK et un régulateur négatif de la protéine kinase CDK2/cycline E. Elle peut bloquer le cycle cellulaire dans la phase G0/G1. Le niveau de p27Kip1 est relativement élevé dans la phase G0/G1 du cycle cellulaire. Sous l'effet d'une stimulation mitotique, p27Kip1 se dégrade rapidement, ce qui permet à CDK2/cycline E de favoriser la prolifération cellulaire. Notre groupe de recherche a découvert que le TGF-β 1 induit la prolifération et la différenciation des fibroblastes pulmonaires en augmentant le niveau de phosphorylation de ERK1/2 et en inhibant l'expression de p27Kip1, tandis que l'inhibiteur de ERK1/2 PD98059 inhibe la prolifération et l'activation des fibroblastes pulmonaires induites par le TGF-β 1 en inhibant la phosphorylation de ERK1/2 et en augmentant l'expression de p27Kip1. Parallèlement, nous avons également constaté que les alcaloïdes de mimosa inhibaient la prolifération et l'activation des fibroblastes pulmonaires induites par le TGF-β 1 en régulant l'expression de p27Kip1. Des études antérieures ont montré que l'IRN atténue l'HTAP induite par le MCT en inhibant la phosphorylation de ERK1/2 et en régulant à la hausse l'expression de p27Kip1, supprimant ainsi les PASMC induites par le facteur d'activation plaquettaire. D'autres recherches ont également montré que l'IRN inhibe le développement de l'hypertrophie myocardique en supprimant la voie de signalisation MAPK. Cette étude a montré que l'administration d'IRN pendant 3 semaines réduisait de manière significative l'expression du TGF-β 1 dans les tissus pulmonaires de souris atteintes de fibrose pulmonaire, inhibait la phosphorylation de ERK1/2, augmentait l'expression de p27Kip1 et diminuait l'expression de CDK2/cycline E1. D'autres expériences in vitro ont révélé que l'IRN peut inhiber de manière significative la phosphorylation ERK1/2 induite par le TGF-β 1, augmenter de manière significative l'expression de p27Kip1 et diminuer de manière significative l'expression de CDK2/cycline E1. Ces résultats suggèrent que l'IRN peut inhiber la prolifération et la différenciation des fibroblastes pulmonaires en régulant ERK/p27Kip1.

En résumé, notre étude suggère que l'IRN peut inhiber la transformation des fibroblastes en myofibroblastes en supprimant la voie de signalisation ERK et en régulant à la hausse l'expression de p27Kip1, atténuant ainsi la FP induite par la BLM. Cette étude fournit une nouvelle base théorique pour l'application clinique de l'IRN et de nouvelles idées pour le traitement de la FP.