Exploration du mécanisme anti-cancer gastrique des triterpénoïdes d'Inonotus obliquus sur la base de la pharmacologie des réseaux et de l'amarrage moléculaire
Le cancer gastrique est une tumeur maligne courante dans le monde entier, dont le pronostic est relativement mauvais et qui constitue une menace sérieuse pour la vie et la santé humaines. Plus de 70% des nouveaux cas de cancer gastrique surviennent dans les pays en développement, et environ 50% des cas surviennent en Asie orientale, principalement en Chine. Le taux d'incidence et de mortalité du cancer gastrique se classe au deuxième rang des tumeurs malignes en Chine, et le taux d'incidence n'a pas encore diminué. Il s'agit d'une maladie majeure qui met en danger la santé des habitants.
Inonotus obliquus (I0) est un champignon médicinal de la famille des polypores, et ses ressources sont principalement réparties dans la région orientale de la Chine, notamment dans les provinces de Jilin et de Heilongjiang. Des études pharmacologiques cliniques ont confirmé que Botrytis cinerea a un large éventail d'effets pharmacologiques, notamment des effets hypoglycémiques, hypolipidémiants, antitumoraux, antiviraux et hépatoprotecteurs. Au XVIe siècle, Botrytis cinerea était déjà une plante médicinale et comestible populaire parmi les habitants du nord-est de la Chine. Des recherches ont montré que les patients atteints d'un cancer gastrique avancé qui prennent du Botrytis cinerea ont plus d'appétit, sont de meilleure humeur et peuvent également réduire leur douleur. La recherche a montré que les composés triterpénoïdes tétracycliques de type lanostérol comprennent le Botrytis cinerea, le lanostérol et l'acide mycotique. En raison de leur effet antitumoral significatif, les triterpénoïdes de l'Inonotus obliquus (IOT) de l'Inonotus obliquus peuvent inhiber efficacement la prolifération des cellules tumorales. Notre groupe de recherche a mené des études préliminaires sur le processus d'extraction et de purification des triterpénoïdes de l'Inonotus obliquus, ainsi que sur leurs effets antitumoraux in vitro. Les résultats ont montré que lorsque les concentrations de triterpénoïdes de 20, 50 et 100 μ g/mL ont été appliquées aux lignées cellulaires de cancer gastrique humain pendant 24 et 48 heures, les taux d'inhibition de la croissance cellulaire étaient respectivement de 27, 80%, 58,41%, et 42,50%, 52,70%, et 66,14%. Les triterpénoïdes purifiés d'Inonotus obliquus inhibent de manière significative la croissance des lignées cellulaires humaines de cancer gastrique (P<0,05), mais la cible et le mécanisme d'action des triterpénoïdes d'Inonotus obliquus contre le cancer gastrique ne sont pas encore clairs.
La pharmacologie des réseaux est une nouvelle méthode d'analyse des cibles et des mécanismes d'intervention des médicaments dans les maladies à partir de perspectives multiples basées sur des théories interdisciplinaires fondamentales. Cette étude a utilisé la pharmacologie de réseau pour cribler les cibles potentielles des composés actifs triterpénoïdes de l'Inonotus obliquus pour le cancer gastrique, explorer leurs mécanismes moléculaires, construire un réseau pharmacologique multi-cibles et multi-voies pour leurs effets anti-cancer gastrique, et effectuer une vérification de l'amarrage moléculaire. Ces travaux fournissent une base scientifique pour la poursuite de la recherche sur le mécanisme d'action et le développement de médicaments à base de composés triterpénoïdes d'Inonotus obliquus contre le cancer gastrique.

Le cancer gastrique est la deuxième tumeur maligne en termes d'incidence et est devenu un problème urgent de santé publique. À l'heure actuelle, de plus en plus de personnes s'intéressent aux aliments naturels et aux médicaments de santé. Botrytis cinerea est considéré comme le "Ganoderma sibérien" parce qu'il peut inhiber la métastase des cellules cancéreuses, réduire la possibilité de récidive du cancer, améliorer la tolérance des patients cancéreux et réduire l'inconfort causé par la radiothérapie et la chimiothérapie, ce qui est très prisé par les chercheurs. Cette étude repose sur les fondements théoriques de la pharmacologie des réseaux et de l'ancrage moléculaire, et utilise des bases de données et des logiciels de dessin pertinents pour étudier le mécanisme d'action des triterpénoïdes de l'Inonotus obliquus sur le cancer de l'estomac.
Les résultats de la pharmacologie de réseau indiquent que les principes actifs triterpénoïdes de l'Inonotus obliquus comprennent 24 composants, dont l'alcool d'Inonotus obliquus, l'acide bétulinique, l'acide thrombotique, le lanostérol, etc. La recherche a montré que l'acide bétulinique a une activité antitumorale significative sur diverses cellules tumorales et qu'il peut exercer des effets antitumoraux en activant NF kB sans effets secondaires toxiques. En outre, des études ont montré que l'acide bétulinique peut induire l'apoptose des cellules en augmentant l'expression des protéines Caspase-3 et Cyto-3. Le lanostérol et l'acide mycorhizien peuvent tous deux inhiber le cycle cellulaire G0/G1, réduire la prolifération des cellules cancéreuses, favoriser l'apoptose cellulaire et exercer des effets antitumoraux. L'effet antitumoral de l'acide thrombotique est lié à la régulation de la P-glycoprotéine ; Nomura et al. ont découvert que l'inotodiol peut activer des enzymes hydrolytiques clés pendant l'apoptose, promouvoir le clivage des protéines PARP et Caspase-3, initier des signaux d'apoptose et promouvoir l'apoptose des cellules cancéreuses. La bétuline peut augmenter l'expression de la protéine Bax et diminuer l'expression de la protéine Bcl-2, favorisant ainsi l'apoptose des cellules.
Cinq cibles clés ont été identifiées par le biais du réseau "active ingredient target pathway" et du réseau d'interaction protéique PPI, notamment MAPK1 ALB、NFKB1、MAPK8、CASP3。 La recherche a montré que l'albumine sérique (ALB), qui est l'un des indicateurs actuellement utilisés pour refléter l'état nutritionnel, est le composant le plus abondant et le plus important sur le plan fonctionnel dans les protéines sériques. Elle est un nutriment important dans le corps humain et a un effet protecteur sur la paroi gastrique. La diminution des taux plasmatiques indique un mauvais état nutritionnel chez les patients postopératoires atteints de tumeurs gastro-intestinales. Chen et al. ont constaté dans leur étude comparant les résultats cliniques de l'intervention nutritionnelle dans les tumeurs malignes gastro-intestinales que les patients ayant reçu une thérapie de soutien nutritionnel présentaient des taux sériques d'ALB significativement plus élevés que ceux qui n'avaient pas reçu de thérapie de soutien nutritionnel. Les taux d'albumine peuvent être considérés comme un facteur pronostique indépendant pour le cancer gastrique après la chirurgie. Le gène NFKB1 possède des sites de liaison fonctionnels dans les promoteurs et les activateurs de nombreux gènes. Il peut se lier spécifiquement à des sites spécifiques tels que le TNF-α, l'IL-6 et l'IL-8, participer à l'inflammation et aux réponses immunitaires, médier des processus physiologiques tels que l'adhésion cellulaire, la différenciation, la prolifération et l'apoptose, et jouer un rôle important dans l'apparition et le développement de diverses maladies immuno-inflammatoires et de tumeurs. Jiang et al. ont découvert que le génotype mutant CT du rs4648127 situé dans la région intron du gène NFKB1 est significativement corrélé à la susceptibilité au cancer gastrique et peut réduire significativement le risque de susceptibilité au cancer gastrique. D'autres chercheurs ont découvert que le risque accru de cancer gastrique chez les personnes âgées de plus de 65 ans est étroitement lié au polymorphisme du promoteur du gène NFKB1 (-94 insertions/délétions d'ATTG). Des recherches ont montré que MAPK1 pourrait être un gène cible en aval de miR-217 dans les cellules cancéreuses gastriques. miR-217 peut cibler MAPK1, réduire son niveau d'expression et contrôler les métastases et l'invasion des cellules cancéreuses gastriques. Cette étude a révélé que les substances pharmacologiques contenues dans les triterpénoïdes de Botrytis cinerea peuvent agir sur MAPK1 MAPK8、MAPK10、MAPK14， et qu'elles participent à la voie de signalisation MAPK, exerçant ainsi des effets biologiques ; bon nombre des cibles anti-cancer gastrique des composés actifs triterpénoïdes de Botrytis cinerea impliquent des protéines apoptotiques telles que CASP3 et CASP7. Des études ont montré que la pathogenèse du cancer gastrique est liée à une faible expression de CASP3 et à l'inhibition de l'apoptose cellulaire dans les tissus cancéreux gastriques humains. L'analyse des voies KEGG indique également que le mécanisme d'action des principes actifs triterpénoïdes de l'Inonotus obliquus contre le cancer gastrique est lié aux voies de signalisation du cancer. La voie apoptotique est régulée par des protéines telles que CASP3, CASP7 et CASP9, qui peuvent directement provoquer l'apoptose des cellules tumorales et inhiber leur prolifération. La voie de signalisation du TNF est la voie inflammatoire la plus courante. La protéine réceptrice TNFR1 sur la membrane cellulaire peut se lier au ligand libre extracellulaire TNF-α, activant la voie de signalisation. Une réaction en cascade se produit, activant la protéine apoptotique Caspase-3, déclenchant une série de réactions inflammatoires, conduisant finalement à l'apoptose des cellules. Des recherches ont montré que l'extrait aqueux de Botrytis cinerea peut réduire les niveaux de TNF-α et d'IL-4, et diminuer de manière significative l'expression du facteur de transduction du signal STAT1 et du facteur d'activation de la transcription STAT6, ce qui conduit à l'apoptose des cellules tumorales. La voie de signalisation des récepteurs Toll like présente une forte expression positive de TLR4 et TLR9 au niveau des gènes et des protéines dans les tissus du cancer gastrique. En se liant aux ligands, elle active la voie NF kB et régule divers gènes pro-inflammatoires tels que l'IL-8, l'IL-1 et l'IL-6. Par conséquent, la voie de signalisation du récepteur Toll like peut surveiller la métastase des cellules tumorales malignes par le biais du mécanisme de défense du système immunitaire de l'organisme. On suppose que les principes actifs triterpénoïdes de Betula platyphylla peuvent agir sur des cibles et des voies multiples, exerçant ainsi des effets anti-cancer gastrique.
L'amarrage moléculaire, méthode majeure de conception de médicaments assistée par ordinateur, a été largement appliqué à divers aspects du développement de nouveaux médicaments. En général, Vina divise les énergies de liaison des molécules d'amarrage et des cibles en trois catégories : -4,0 kJ/mol<énergie de liaison<0 kJ/mol, indiquant que les deux ont une activité de liaison ; 7,0 kJ/mol<énergie de liaison<-4,0 kJ/mol, indiquant une bonne activité de liaison ; l'énergie de liaison<-7,0 kJ/mol indique une forte activité de liaison. D'après les résultats de l'amarrage, les énergies de liaison de l'acide bétulinique à diverses cibles protéiques telles que CASP3, MAPK1, MAPK8 et NFKB1 sont inférieures à -7,0 kJ/mol, ce qui indique une forte capacité de liaison. L'acide bétulinique forme des interactions hydrophobes avec les résidus TYR204 (C), LEU168 (C) et PHE256 (C) du site actif de CASP3 et forme une liaison hydrogène avec le résidu LEU110 (A) du site actif de MAPK8. Il forme également des interactions hydrophobes avec MET111 (A), ASN114 (A), VAL158 (A) et les résidus du site actif de NFKB1 PHE310 (A) et LYS275 (P). Possède une bonne capacité de liaison et forme des interactions hydrophobes avec les résidus du site actif tels que ILE523 (A), GLU529 (A), LYS519 (A), etc. Le 21,24-cyclopentadiène lanostane-3B, 21,25-trihydroxy-8-ène forme deux liaisons hydrogène avec le résidu du site actif de MAPK1 MET108 (A), formant des interactions hydrophobes avec ALA52 (A), VAL39 (A), TYR36 (A), etc. L'analyse des modèles de liaison entre les composants clés et diverses protéines révèle que chaque composant actif clé pénètre dans les sites actifs de chaque cristal de protéine et forme des liaisons hydrogène ou des interactions hydrophobes avec les sites actifs. Par conséquent, on suppose que les composants triterpénoïdes de Botrytis cinerea peuvent réguler les voies liées au cancer gastrique par l'intermédiaire des protéines clés susmentionnées, ce qui permettrait d'améliorer et de traiter le cancer gastrique.
En résumé, cet article a prédit la relation complexe du réseau moléculaire des principes actifs triterpénoïdes de l'Inonotus obliquus contre le cancer gastrique grâce à des méthodes de pharmacologie de réseau. Les résultats ont montré que les principes actifs des composés triterpénoïdes de l'Inonotus obliquus contre le cancer gastrique peuvent être : l'alcool d'Inonotus obliquus, l'acide bétulinique, le lanostérol, l'acide thrombotique, etc. Les principales cibles impliquées sont ALB, MAPK1, NFKB1, MAPK8, CASP3, etc. Les principales voies de signalisation impliquées sont la voie de signalisation du TNF, la voie de signalisation du cancer, la voie de signalisation MAPK, la voie de signalisation du récepteur Toll like, etc. Enfin, la vérification de l'ancrage moléculaire a permis de constater que 5 protéines cibles clés ont de bons effets de liaison avec 24 ingrédients actifs. Cet article fournit des idées et des méthodes pour l'étude des mécanismes d'action connexes, et constitue une base pour une exploration plus poussée du mécanisme anti-cancer gastrique des triterpénoïdes d'Inonotus obliquus.