Exploration du mécanisme potentiel de Morus alba dans le traitement de la neuropathie périphérique du diabète sur la base de la pharmacologie de réseau et de l'amarrage moléculaire
La neuropathie périphérique diabétique (NDP) est l'une des maladies les plus courantes et les plus facilement négligées parmi les complications chroniques du diabète. Il s'agit d'une polyneuropathie symétrique distale chronique, synchrone et progressive, caractérisée par une hyperglycémie chronique et une microangiopathie. Une enquête épidémiologique a révélé qu'environ 26% des adolescents et 46% des adultes atteints de diabète souffriront de neuropathie périphérique, ce qui, dans une certaine mesure, augmente le risque de douleur, d'ulcère du pied et d'amputation ; elle exacerbe l'apparition de la dépression, réduit la qualité de vie des patients et accroît le fardeau économique de la société. La pathogenèse de cette maladie est complexe et peut être étroitement liée à des facteurs tels que l'activation de la voie des polyols dans des conditions chroniques d'hyperglycémie, l'accumulation de produits finaux de glycation avancée (AGE), l'activation de la protéine kinase C (PKC), l'activation de la voie de biosynthèse de l'hexosamine, surexpression du stress oxydatif, lésions immunitaires, activation de facteurs et de voies connexes dans les réponses inflammatoires, carence en facteurs neurotrophiques, lésions vasculaires et activation de la poly ADP ribose polymérase (PARP), activation de la voie MAPK, inhibition de la voie Hedgehog (Hh) et inhibition de la voie Wnt. À l'heure actuelle, il n'existe aucune méthode de traitement reconnue pour prévenir ou inverser la neuropathie périphérique du diabète. La médecine occidentale choisit principalement la mécobalamine (réparation des nerfs), la vitamine B1, B6, B12 (nutriments des nerfs) et d'autres médicaments thérapeutiques pour la cause de la maladie sur la base de l'amélioration du mode de vie et du contrôle de la glycémie, ou l'épasta, l'acide lipoïque et d'autres médicaments pour la pathogenèse afin de prévenir l'apparition et le développement de la neuropathie périphérique du diabète, mais l'effet n'est pas idéal. La médecine traditionnelle chinoise a une longue histoire, étendue et profonde, et possède une riche expérience clinique dans le traitement de la neuropathie périphérique du diabète. Le rôle des ressources du mûrier dans la prévention et le traitement du diabète de type 2 et des complications chroniques a été reconnu. L'écorce blanche des mûriers, qui enlève le liège et conserve l'écorce de la racine, a été mentionnée pour la première fois dans le "Shennong Bencao Jing". Elle a un goût sucré et une nature froide, et est principalement utilisée pour traiter les blessures et compléter les carences. La "Biographie des médecins célèbres" estime que l'écorce de mûrier peut éliminer la vapeur d'eau des poumons, favoriser la diurèse, soulager la chaleur et étancher la soif ; le "Traité des propriétés médicinales" estime qu'elle peut traiter l'asthme pulmonaire. L'écorce blanche de mûrier contient de nombreux principes actifs, notamment la quercétine, le kaempférol, le sitostérol, les flavonoïdes, etc. Des études pharmacologiques ont confirmé que l'écorce blanche de mûrier et ses principes actifs ont des effets antitussifs, expectorants, antiasthmatiques, diurétiques, anti-inflammatoires, hypoglycémiques, hypolipidémiants, analgésiques périphériques, réparateurs des nerfs, régulateurs immunitaires, antioxydants et autres, et peuvent traiter la neuropathie périphérique du diabète en affectant l'expression des facteurs nerveux, en protégeant la structure et la fonction du nerf sciatique.

La médecine traditionnelle chinoise excelle dans le traitement des maladies complexes du point de vue de la vision holistique et de l'analyse dialectique. Cependant, en raison de la composition complexe et du mécanisme d'action peu clair de la médecine traditionnelle chinoise, le développement de la modernisation de la médecine traditionnelle chinoise a rencontré des difficultés. La pharmacologie des réseaux est une nouvelle discipline basée sur la théorie de la biologie des systèmes qui effectue une analyse des réseaux de systèmes biologiques, sélectionne des nœuds de signaux spécifiques pour la conception de molécules médicamenteuses multicibles et relie efficacement la médecine traditionnelle chinoise caractérisée par une vision holistique aux technologies de pointe modernes orientées vers les systèmes, offrant ainsi de nouvelles opportunités et orientations pour la modernisation de la médecine traditionnelle chinoise. Compte tenu de la complexité du mécanisme de la neuropathie périphérique du diabète, l'application de la technologie d'ancrage moléculaire de la pharmacologie des réseaux révèle l'effet d'intervention de la médecine traditionnelle chinoise Morus alba sur la maladie sous différents angles, prédit les cibles et les voies de Morus alba dans le traitement de la neuropathie périphérique du diabète, et fournit une base scientifique et des données de référence pour le développement et l'application clinique des ressources de Morus alba, en particulier de Morus alba.

Il n'existe pas de nom correspondant à la neuropathie périphérique du diabète dans les livres anciens de la médecine chinoise. Selon le principe de similitude des symptômes, il est plus approprié de classer la neuropathie périphérique diabétique dans la catégorie du "syndrome d'arthralgie avec dissipation de la soif" de la médecine chinoise. La pathogenèse est liée à la durée de la soif dissipée, à la déficience du qi et du yin et à la stase du sang dans les veines. L'écorce de mûrier de la médecine traditionnelle chinoise est l'écorce de la racine séchée des mûriers de la famille des mûriers. Elle peut éliminer la chaleur des poumons et de l'estomac, et son efficacité est comparable à celle de la "décoction du petit tigre blanc" ; Elle peut également tonifier les carences et revigorer le qi (Shennong Bencao Jing et Bencao Jing Shu), favoriser la circulation sanguine et éliminer la stase sanguine (Compendium of Materia Medica et Compendium of Materia Medica), produire des fluides et étancher la soif (Mingyi Bielu et New Edition of Materia Medica), et soulager la douleur (Treatise on Medicinal Properties and Dietary Therapy Materia Medica). Des études pharmacologiques ont confirmé que l'écorce de mûrier peut améliorer la régulation immunitaire et réduire la production d'anticorps des cellules B ; elle peut réduire les lipides sanguins et réguler les troubles du métabolisme du glucose et des lipides ; elle peut dilater les vaisseaux sanguins, augmenter le nombre de capillaires et améliorer la circulation sanguine ; elle a un effet protecteur sur les lésions neuronales induites par un taux élevé de glucose dans les cellules PC12. Ma Songtao a confirmé, par une série d'études expérimentales, que l'extrait blanc de mûrier peut augmenter la teneur en GMPc et en AMPc dans le nerf sciatique des rats diabétiques, accroître l'activité de la Na+⁃ K+⁃ ATPase dans les globules rouges et améliorer la vitesse de conduction nerveuse ; Augmenter l'activité de la superoxyde dismutase sérique, augmenter l'expression de la protéine de la myéline, promouvoir l'expression du facteur de croissance nerveuse, réduire la teneur en AGE dans le tissu nerveux, et atténuer et réparer les dommages du nerf périphérique diabétique dans une certaine mesure. Nous avons constaté que la recherche actuelle manque de recherche complexe sur les cibles multiples et l'approche multiple des composants efficaces de l'écorce blanche de mûrier agissant sur l'organisme pour traiter la neuropathie périphérique du diabète, ce qui est précisément la pharmacologie de réseau pour compenser cette lacune.

Cette étude a utilisé des méthodes de pharmacologie de réseau pour cribler 31 ingrédients actifs et 312 cibles liées aux ingrédients actifs de l'écorce de mûrier, un remède traditionnel chinois ; 4661 gènes liés à la neuropathie périphérique du diabète ont été trouvés dans la base de données GeneCards et la base de données OMIM ; 120 cibles communes de Morus alba - neuropathie périphérique du diabète ont été obtenues par l'intersection de Morus alba et des gènes liés à la maladie de la neuropathie périphérique du diabète. Les cibles apparentées des ingrédients actifs de Morus alba ont été croisées avec les cibles communes de Morus alba - neuropathie périphérique diabétique, et 23 ingrédients efficaces de Morus alba ont été obtenus pour le traitement de la neuropathie périphérique diabétique, et un diagramme de réseau de régulation de la médecine chinoise "médecine chinoise - ingrédients efficaces - gènes cibles - maladie" a été construit. Les cibles communes de la neuropathie périphérique du diabète de Sangbaibai ont été enregistrées dans la base de données STRING à des fins d'analyse et un diagramme de réseau PPI a été obtenu. Il a été constaté que les gènes centraux du PPI étaient le facteur de transcription AP ⁃ 1 (JUN), la protéine kinase activée par les mitogènes 1 (MAPK1), le facteur de transcription p65 (RELA), la protéine kinase sérine-thréonine 1 (AKT1), l'interleukine 6 (IL-6), etc. Certaines études ont confirmé que les cellules de Schwann, les cellules gliales du système nerveux périphérique, peuvent favoriser la démyélinisation des nerfs périphériques en atténuant le facteur de transcription AP-1 (JUN), et améliorer la pathologie de démyélinisation de la neuropathie périphérique diabétique ; MAPK1 peut retarder l'apparition et le développement de la neuropathie périphérique du diabète en inhibant l'activation de la protéine kinase du système nerveux ; RELA, IL-6 sont associés à la réponse régulatrice inflammatoire ; AKT1 affecte la prolifération, l'apoptose et la régénération des cellules bêta du pancréas et des cellules nerveuses.

Les résultats de l'analyse d'enrichissement GO ont montré que l'herbe chinoise Mulberry White la plus enrichie dans le traitement de la neuropathie périphérique du diabète était l'activité d'activateur transcriptionnel de liaison à l'ADN, spécifique à l'ARN polymérase II, suivie par la liaison au récepteur de cytokine, l'activité du ligand du récepteur, l'activité de cytokine, la liaison à la protéine ubiquitine comme la ligase, l'activité de la protéine sérine/thréonine kinase, etc. Il est impliqué dans la transcription des gènes, l'activité des cytokines, la protéine kinase et d'autres processus biologiques, ce qui indique que l'écorce de mûrier, un médicament chinois, joue un rôle d'intervention dans le traitement de la neuropathie périphérique du diabète en participant à une variété de processus biologiques. L'analyse de l'enrichissement des voies KEGG a montré que la voie de signalisation AGE-RAGE dans les complications diabétiques, la contrainte de cisaillement des fluides et l'athérosclérose, suivie de l'infection par l'herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi, de la voie de signalisation MAPK, de l'infection par le cytomégalovirus humain et de la voie de signalisation du facteur de nécrose tumorale, était la plus significative de la phytothérapie chinoise Sangbai dans le traitement de la neuropathie périphérique due au diabète. Les produits finaux de glycation tardive et leurs voies de signalisation réceptrices dans les complications du diabète sont étroitement liés au stress oxydatif. L'accumulation d'AGE et l'activation de RAGE peuvent induire en permanence un stress oxydatif et peuvent également provoquer un déséquilibre immunitaire chez les patients diabétiques, ce qui constitue un lien important dans l'apparition de la neuropathie périphérique du diabète. Des recherches ont montré que l'accumulation d'AGE peut activer la p38MAPK, ce qui entraîne l'apoptose neuronale. Il a été confirmé que l'ingrédient actif kaempférol réduit la formation et l'accumulation d'AGE, atténue la réaction neuroinflammatoire chez les rats diabétiques induits par la STZ et réduit la sensibilité à la douleur de la neuropathie diabétique. La voie de signalisation MAPK se compose de quatre voies : p38MAPK, signal extracellulaire régulé kinase 1/2 (REK1/2), c-Jun amino (N) terminal kinase 1/2/3 (JUK1/2/3), et ERK5. La voie de signalisation MAPK est étroitement liée à l'inflammation, au stress oxydatif, au génie génétique, etc. Ren et al. ont découvert que les longs ARN non codants (ARNnc) de la voie de signalisation MAPK favorisent l'apparition de la neuropathie dans le diabète en renforçant la douleur neuropathique médiée par les récepteurs de la purine et en libérant l'expression de facteurs inflammatoires. Par conséquent, nous pouvons protéger la neuropathie périphérique du diabète en interférant avec la voie de signalisation MAPK. Dans l'analyse KEGG, la voie de signalisation MAPK est une voie de signalisation avec des gènes plus abondants. Nous pouvons supposer que la voie MAPK peut être l'une des voies clés dans le traitement de la neuropathie périphérique du diabète par Morus alba. Le facteur représentatif de la voie de signalisation du facteur de nécrose tumorale est le TNF-α, un important facteur inflammatoire produit par les macrophages, les lymphocytes, les cellules tueuses naturelles, les mastocytes et les éosinophiles activés. Il a des effets toxiques sur les neurones et les cellules gliales, entraînant des lésions des cellules nerveuses et une démyélinisation des fibres nerveuses ; il stimule également la sécrétion d'IL-1 β et d'IL-6 par les cellules endothéliales et les monocytes, exacerbant la réponse inflammatoire des cellules endothéliales et causant des lésions à ces dernières. L'étude a révélé que le niveau de TNF-α chez les patients atteints de diabète et de neuropathie périphérique augmentait, et que l'expression de la protéine basique de la myéline dans le tissu nerveux diminuait. Après avoir inhibé l'expression du TNF-α avec la protéine de fusion de l'anticorps humain recombinant du récepteur du TNF-α (rhTNFR : Fc), les phénomènes de vitesse de conduction nerveuse, de démyélinisation des fibres et de désordre de la structure axonale ont été améliorés, et l'expression de la protéine basique de la myéline a augmenté, ce qui indique que le TNF-α a joué un rôle important dans la pathogenèse de la neuropathie périphérique diabétique. Cette étude a permis d'arrimer avec succès tous les ingrédients de base sélectionnés dans le Mulberry White Paper à des cibles clés. Parmi eux, trois ingrédients clés efficaces avaient la meilleure énergie de liaison avec la cible MAPK1. Parmi les trois molécules clés efficaces, l'énergie de liaison de la quercétine avec la cible MAPK1 et RELA était meilleure que celle des deux autres ingrédients clés efficaces, toutes deux inférieures à 8,0 kJ/mol, ce qui suggère que les ingrédients de base du papier blanc de mûrier ont une bonne activité de liaison avec les cibles clés, ce qui indique qu'ils pourraient être des ingrédients actifs potentiels pour le traitement de la neuropathie périphérique du diabète. Cela montre que les principes actifs potentiels et les cibles clés de Sangbaibai dans le traitement de la neuropathie périphérique diabétique ont une base scientifique certaine et un soutien théorique grâce à la technologie d'ancrage moléculaire de la pharmacologie de réseau. Les résultats de l'essai immuno-enzymatique et de l'expérience du spectre de fluorescence ont montré que les niveaux d'IL-6, de TNF-α et d'AGE dans le groupe modèle ont augmenté. L'écorce blanche de mûrier a pu réduire les niveaux d'expression d'IL-6, de TNF-α et d'AGES, ce qui indique qu'elle peut inhiber l'expression d'IL-6, de TNF-α et d'AGE et protéger les nerfs périphériques du diabète contre les lésions.

En résumé, du point de vue de la pharmacologie des réseaux et de l'amarrage moléculaire, cette étude montre que la prévention et le traitement de la neuropathie périphérique du diabète par Morus alba passent par la quercétine, le sitostérol, le kaempférol et d'autres ingrédients efficaces agissant sur de multiples cibles génétiques telles que MAPK1, JUN et RELA, affectant ainsi la voie de signalisation AGE-RAGE, JUN, RELA, affectant ainsi la voie de signalisation AGE-RAGE, la force de cisaillement des fluides et l'athérosclérose, l'infection par l'herpèsvirus liée au sarcome de Kaposi, la voie de signalisation MAPK, l'infection par le cytomégalovirus humain, la voie de signalisation du facteur de nécrose tumorale et d'autres voies multiples. Elle vérifie également les résultats de certaines pharmacologies de réseau d'un point de vue expérimental et confirme que Morus alba alba possède les caractéristiques de multi-composants, multi-cibles et multi-voies dans le traitement de la neuropathie périphérique du diabète. Il fournit des données à l'appui de la médecine traditionnelle chinoise, en particulier des ressources Sangke, pour prévenir et traiter les maladies liées au diabète, contribue à l'héritage et à l'innovation des ressources Sangke et fournit une base théorique pour l'application clinique.