Mécanisme moléculaire de la toxicité du triptolide sur les cellules ovariennes de hamster basé sur la recherche transcriptomique
Le triptolide appartient à la classe des lactones époxy diterpénoïdes et est le principal ingrédient actif de la médecine traditionnelle chinoise Tripterygium wilfordii. La recherche pharmacologique moderne a montré que le triptolide peut induire l'apoptose cellulaire, réguler l'autophagie, inhiber le cycle cellulaire, inhiber l'angiogenèse et supprimer l'expression des cytokines pro-inflammatoires, ce qui lui confère divers effets pharmacologiques tels que la lutte contre les tumeurs, l'anti-inflammation, la régulation immunitaire et la neuroprotection. Les préparations apparentées au triptolide ont également été largement reconnues dans les applications cliniques. Cependant, contrairement à ses excellents effets pharmacologiques, le triptolide a également montré des effets secondaires toxiques significatifs dans les applications cliniques. De nombreuses études in vitro et in vivo ont montré que le triptolide peut endommager de nombreux organes tels que le foie, les reins et les ovaires, ce qui limite considérablement son application clinique et son développement. Par conséquent, une compréhension approfondie du mécanisme moléculaire des effets secondaires toxiques du triptolide est d'une grande importance pour l'optimisation des médicaments cliniques, la conception de nouveaux dérivés, la réduction de la toxicité et l'amélioration de la sécurité.

La toxicité reproductive de Tripterygium wilfordii Hook. f. a toujours été une préoccupation pour les chercheurs, mais la plupart des études se sont concentrées sur les changements pathologiques et les anomalies physiologiques et biochimiques connexes dans les ovaires et d'autres organes causés par Tripterygium wilfordii Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. En raison de la capacité du triptolide à réguler de multiples voies pour obtenir ses effets pharmacologiques, l'étude de son mécanisme de toxicité doit également être considérée comme un tout. Cette étude a utilisé des cellules ovariennes de hamster chinois comme modèle et a eu recours à la technologie de séquençage du transcriptome pour étudier les changements globaux de l'expression des gènes dans les cellules ovariennes avant et après l'administration de Triptolide, afin de fournir une référence pour le mécanisme moléculaire des lésions ovariennes induites par le Triptolide.

Le triptolide a divers effets pharmacologiques tels que des effets anti-inflammatoires, anti-tumoraux et immunosuppresseurs. Il est couramment utilisé dans le traitement de diverses maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde dans la pratique clinique, avec de bons résultats d'application. Cependant, il peut également endommager la fonction ovarienne, induire l'apoptose des cellules ovariennes, causer divers problèmes du système reproducteur tels que des troubles menstruels, l'aménorrhée et l'insuffisance ovarienne prématurée, mais le mécanisme moléculaire de sa toxicité ovarienne n'est pas encore élucidé. Cette étude a utilisé la lignée cellulaire de l'ovaire de hamster comme modèle pour détecter et analyser l'effet du triptolide sur l'expression des gènes dans les cellules ovariennes. Sur la base d'une analyse complète des fonctions biologiques GO et des métabolismes et voies KEGG, il a été constaté que le triptolide favorise la voie de signalisation IL-17 (cge04657) et la voie de signalisation TNF (cge04668), tout en présentant des effets inhibiteurs sur la voie de signalisation PI3K Akt (cge04151).

Il existe actuellement six membres de la famille de l'interleukine-17 (IL-17), numérotés de IL-17A à IL-17F, qui interagissent avec des récepteurs pour activer des voies en aval, notamment NF - κ B, MAPK et C/EBP, induisant l'expression de peptides antimicrobiens, de cytokines et de chimiokines, jouant ainsi un rôle important dans la protection des hôtes contre l'invasion par des agents pathogènes extracellulaires. Cependant, de nombreuses études ont montré qu'une voie de signalisation anormale de l'IL-17 est un déclencheur clé de nombreuses maladies inflammatoires. Le niveau d'expression de l'IL-17 est étroitement lié au psoriasis, à la sclérose en plaques, à la spondylarthrite ankylosante et à l'invasion des cellules cancéreuses. Dans la recherche sur les maladies liées à l'ovaire, la relation entre l'IL-17 et le cancer de l'ovaire est la plus courante. Des études ont montré que l'IL-17 peut favoriser la détérioration du cancer de l'ovaire et servir de biomarqueur potentiel pour un mauvais pronostic. Il a également été démontré que l'endométriose, le syndrome des ovaires polykystiques et l'insuffisance ovarienne prématurée étaient liés à une expression anormale de l'IL-17. Parallèlement, les comprimés de polysaccharides de Tripterygium wilfordii Hook. f. ont également été utilisés pour établir un modèle de rat de l'insuffisance ovarienne prématurée. Le séquençage du transcriptome et l'analyse d'enrichissement ont permis de constater que Tripterygium wilfordii Hook. f. peut augmenter les niveaux d'expression de gènes tels que il17c, traf6, fos, cxcl1, cxcl3 et ptgs2, favorisant ainsi la voie de signalisation de l'IL-17 et l'expression des gènes en aval dans les cellules ovariennes (voir le tableau 3 et la figure 6). Cela pourrait être le principal facteur de la toxicité de Tripterygium wilfordii Hook. f. pour les cellules ovariennes et même de l'induction d'une insuffisance ovarienne prématurée.

Le facteur de nécrose tumorale (TNF) est une cytokine multifonctionnelle qui comprend le TNF - α et le TNF - β, qui ont tous deux le même récepteur et peuvent induire une série de voies de signalisation intracellulaires. Il joue un rôle important dans la réponse antitumorale, le contrôle de l'inflammation et l'équilibre de l'homéostasie du système immunitaire. La recherche a montré que les récepteurs du TNF sont présents dans presque tous les types de cellules. Une fois que le TNF s'est lié à son récepteur, il recrute des protéines de connexion telles que TRADD et TRAF2 afin d'induire l'activation des gènes en aval et de générer des réponses. Les effets en aval de TRADD comprennent principalement l'apoptose et les effets anti-inflammatoires, tandis que les effets en aval de TRAF2 comprennent principalement l'antiapoptose et les signaux inflammatoires. En tant que cytokine pro-inflammatoire importante, l'expression anormale du facteur de nécrose tumorale peut entraîner diverses maladies telles que le lupus érythémateux disséminé, la colite ulcéreuse, la maladie de Crohn, etc. Les résultats des recherches existantes confirment que les taux sériques de TNF - α sont significativement élevés chez les patientes souffrant d'endométriose ovarienne, de syndrome des ovaires polykystiques et d'insuffisance ovarienne prématurée, ce qui indique son rôle important dans le processus de lésion ovarienne. Le séquençage du transcriptome et l'analyse d'enrichissement ont révélé que le triptolide peut augmenter les niveaux d'expression de gènes tels que traf1, traf5, fos, cxcl1, csf2 et vcam1, promouvoir la voie de signalisation du TNF et l'expression des gènes en aval (voir le tableau 3 et la figure 7), ce qui pourrait être un déclencheur important de la pathologie des cellules ovariennes induite par le triptolide.

La voie de signalisation de la phosphatidylinositol 3-kinase Akt (voie de signalisation PI3K Akt) peut être activée par divers stimuli cellulaires ou dommages toxiques, et joue un rôle dans la transcription, la traduction, la prolifération cellulaire, la croissance et d'autres processus. Cette voie joue un rôle important dans l'activation, la croissance et le processus d'ovulation des follicules de mammifères. Les résultats de l'analyse du transcriptome ont montré que le triptolide peut inhiber la voie de signalisation PI3K Akt et affecter la morphogenèse des cellules ovariennes (GO : 0009653), ce qui est cohérent avec les résultats de recherche rapportés et confirme indirectement l'exactitude de notre étude.

En outre, les résultats de l'analyse d'enrichissement ont montré que le Triptolide peut promouvoir la biosynthèse du cholestérol dans les cellules ovariennes (cge00100 cge00900、GO:0008299、GO:0006720) 。 La recherche a montré que la carence en œstradiol peut affecter le métabolisme des lipides et provoquer une augmentation du taux de cholestérol. Par conséquent, le taux de cholestérol dans l'organisme est en corrélation négative avec le taux d'œstradiol, et la carence en œstradiol est un indicateur pathologique important de l'insuffisance ovarienne prématurée. Entre-temps, des études ont montré que le triptolide peut induire une dyslipidémie chez les rats, entraînant une toxicité pour le foie gras. Les résultats de cette étude suggèrent que l'impact du triptolide sur le métabolisme des lipides dans les cellules ovariennes peut favoriser sa toxicité ovarienne.

Outre les voies susmentionnées, d'autres effets significativement enrichis sont principalement liés au mécanisme pharmacologique du triptolide, tels que la voie de signalisation MAPK, la voie de signalisation p53, la voie de signalisation de l'interaction avec le récepteur ECM, ainsi que les voies liées à la maladie telles que la polyarthrite rhumatoïde et le cancer, ce qui est cohérent avec les résultats des recherches existantes.

En résumé, le triptolide peut perturber la signalisation des cellules ovariennes et les processus métaboliques en affectant diverses voies telles que la voie de signalisation de l'IL-17, la voie de signalisation du TNF, la voie de signalisation PI3K Akt, le métabolisme du cholestérol, etc. Les résultats de la recherche fournissent des références utiles pour clarifier davantage le mécanisme toxique du triptolide.