Le mécanisme du kaempférol induisant l'apoptose des cellules cancéreuses du sein triple négatif par la voie de l'apoptose mitochondriale
Le cancer du sein triple négatif (CSTN), sous-type particulier de cancer du sein, représente 15%~20% du nombre total de cancers du sein. Il présente les caractéristiques cliniques suivantes : courte période de survie globale, degré élevé de malignité, forte invasion, taux élevé de récidive précoce, etc. Une fois les métastases apparues, la durée de survie médiane des patients n'est plus que de 10 à 13 mois. En raison de l'insensibilité du cancer du sein à la thérapie endocrinienne et à la thérapie ciblée, la chimiothérapie est la principale méthode de traitement. Cependant, la résistance aux médicaments et les effets secondaires liés au traitement restent des sujets de préoccupation. Ces dernières années, le rôle de la médecine traditionnelle chinoise dans la prévention et le traitement du cancer du sein a été de plus en plus apprécié en raison de son système théorique unique et de son expertise en matière de plans de traitement individualisés. Notre groupe de recherche a découvert que l'ajout et la réduction de la décoction Chaihu Guizhi combinée à la capécitabine peuvent inhiber la croissance de la tumeur transplantée sous-cutanée du cancer du sein triple négatif chez les souris nude grâce à des recherches antérieures. Une analyse plus poussée utilisant la méthode de pharmacologie de réseau a montré que le kaempférol (KA) est un composant efficace important dans l'addition et la réduction de la décoction Chaihu Guizhi, ce qui nous fournit une base expérimentale pour l'utilisation du kaempférol dans le traitement du cancer du sein triple négatif.
Le kaempférol est un composé flavonoïde largement présent dans les légumes, les fruits et la médecine traditionnelle chinoise. Il a des effets variés tels que l'anticancéreux, l'anti-inflammatoire, l'antioxydant et l'antiviral. Il peut inhiber la prolifération et l'invasion des cellules tumorales en induisant l'apoptose cellulaire, en régulant le cycle cellulaire, en inhibant l'angiogenèse et les métastases tumorales. La recherche a montré que le KA induit l'inhibition de la croissance et l'apoptose des cellules cancéreuses du poumon en activant MEK-MAPK. In vitro et in vivo, le KA inhibe les voies AKT/PI3K et ERK, active la voie de l'apoptose mitochondriale et augmente la destruction par radiation des cellules cancéreuses du poumon. Dans le cancer du côlon, le KA reconstruit la communication intercellulaire des jonctions lacunaires en augmentant l'expression et la phosphorylation de la protéine de jonction 43 dans les cellules cancéreuses du côlon, induisant ainsi l'apoptose cellulaire. Le KA peut également induire l'apoptose et le vieillissement des cellules cancéreuses du col de l'utérus en régulant à la baisse les voies PI3K/AKT et hTERT. Dans le cas du cancer du sein, il a été rapporté que le KA joue un rôle antitumoral par le biais de différents mécanismes. Le KA peut inhiber l'invasion des cellules cancéreuses du sein en bloquant l'expression et l'activité de la cascade PKC δ/MAPK/AP-1 et, par la suite, de la métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9). Li et al ont découvert que le KA peut inhiber la prolifération des cellules SK-BR-3 du cancer du sein en régulant la protéine Notch1. En outre, le KA peut également inhiber la transformation épithélio-mésenchymateuse (EMT) et les comportements liés aux métastases des cellules cancéreuses du sein MCF-7 induites par le triclosan. Bien que l'effet anticancéreux de l'AC dans une variété de tumeurs ait été confirmé, il n'existe aucun rapport indiquant si l'AC peut induire l'apoptose des cellules cancéreuses du sein triple négatif et son mécanisme moléculaire. Cette étude prendra pour objet de recherche la cellule humaine TNBC MDA-MB-231 afin d'observer l'effet du kaempférol sur l'apoptose de la cellule MDA-MB-231 et de déterminer si le mécanisme possible est lié à la voie d'apoptose mitochondriale, de manière à fournir une base théorique et expérimentale pour l'utilisation clinique du kaempférol dans le traitement du cancer du sein triple négatif.

Le kaempférol, un composé polyol hydroxy flavonoïde largement présent dans diverses plantes, peut non seulement inhiber efficacement la croissance des cellules tumorales et induire l'apoptose, mais aussi maintenir la vitalité de croissance des cellules normales. Chen et al. ont découvert que le KA peut induire l'arrêt du cycle cellulaire du cancer de la prostate, inhiber la prolifération cellulaire et n'avoir aucun effet sur la viabilité des fibroblastes normaux de la peau humaine (HFF), ce qui indique que le KA a une bonne efficacité antitumorale et une faible toxicité. Tu et al. ont constaté que l'AC peut inhiber efficacement la prolifération et les métastases des cellules cancéreuses du col de l'utérus, tandis que son effet cytotoxique sur les cellules rénales carcino-embryonnaires et les cellules hépatiques normales est relativement faible, ce qui indique que l'AC a une grande capacité à cibler les cellules cancéreuses. Il existe peu d'études sur le KA dans les cellules de cancer du sein triple négatif. Par conséquent, cette étude a confirmé que l'AC peut inhiber de manière significative la prolifération des cellules TNBC et promouvoir l'apoptose cellulaire par le biais d'études in vitro sur les cellules MDA-MB-231 et MCF-10A, mais n'a aucun effet sur la prolifération des cellules épithéliales mammaires normales MCF-10A.
Sur cette base, cette expérience explore plus avant le mécanisme d'induction de l'apoptose par le KA sur les cellules MDA-MB-231. À l'heure actuelle, la recherche a montré que l'apoptose cellulaire implique principalement trois voies basées sur le processus d'initiation : la voie mitochondriale, la voie des récepteurs de mort et la voie du réticulum endoplasmique, et la voie mitochondriale joue un rôle important dans la médiation de l'apoptose cellulaire. Le potentiel de membrane mitochondriale est l'un des meilleurs indicateurs reflétant la perméabilité de la membrane interne de la mitochondrie. La diminution du potentiel de la membrane mitochondriale est considérée comme l'événement le plus précoce de la réaction en cascade de l'apoptose cellulaire. Une fois que le potentiel de la membrane mitochondriale s'effondre, l'apoptose cellulaire devient irréversible. Feng et al. ont isolé un arabinogalactane de l'Artemisia scoparia, qui peut tuer les cellules humaines du carcinome nasopharyngé CNE-2 en provoquant une perte du potentiel de membrane mitochondriale. Cette étude a montré que le KA a pour effet de réduire le potentiel de membrane mitochondriale dans les cellules MDA-MB-231, ce qui suggère que l'un des mécanismes par lesquels le kaempférol inhibe la prolifération cellulaire et favorise l'apoptose peut être réalisé par la voie apoptotique médiée par les mitochondries. Afin d'étudier plus avant la relation entre l'apoptose induite par le KA dans les cellules MDA-MB-231 et la voie de signalisation de l'apoptose mitochondriale, cette étude a détecté l'expression de Bcl-2, Bax, CytC, Cyclin D1, ainsi que l'activité de la Caspase-3 et de la Caspase-9.

La famille de protéines Bcl-2 comprend la protéine antiapoptotique Bcl-2 et la protéine pro-apoptotique Bax. En tant que régulateurs de l'intégrité de la membrane externe des mitochondries, elles jouent un rôle important dans la régulation de la voie de l'apoptose mitochondriale. Après avoir reçu le signal apoptotique, Bax, dans le cytoplasme, se déplace vers les mitochondries, et la protéine antiapoptotique Bcl-2 guide la libération du cytochrome C des mitochondries, favorisant l'auto-activation du précurseur de la Caspase-9. La Caspase-9 activée active la Caspase-3, ce qui conduit finalement à l'apoptose de la cellule. Liu et al. ont découvert que le KA inhibe la prolifération des cellules cancéreuses de la vésicule biliaire humaine et induit leur apoptose par la voie de l'apoptose mitochondriale. Dans cette étude, nous avons observé que le KA augmentait l'expression de Bax et diminuait l'expression de Bcl-2 dans les cellules MDA-MB-231, favorisant la libération de CytC dans le cytoplasme par la voie de l'apoptose mitochondriale, ce qui entraîne une augmentation de l'expression. Dans le même temps, la perméabilité de la membrane mitochondriale augmente, le potentiel membranaire diminue, des facteurs préapoptotiques sont libérés, ce qui déclenche l'activation en aval de la Caspase-3 et de la Caspase-9, conduisant finalement à l'apoptose de la cellule. En outre, l'apoptose est étroitement liée à une prolifération cellulaire anormale, dont la principale cause est un cycle cellulaire anormal. La cycline D1, en tant que protéine régulatrice importante du cycle cellulaire, peut favoriser la transition des cellules de la phase G1 à la phase S, accélérer le processus du cycle cellulaire, et sa régulation peut entraîner une prolifération cellulaire anormale, induire des changements dans le potentiel de la membrane mitochondriale et conduire au développement de tumeurs. Les résultats de cette expérience indiquent que le KA peut réduire l'expression des protéines liées à l'apoptose Cyclin D1 et Bcl-2 dans les cellules MDA-MB-231, réduire le potentiel de la membrane mitochondriale, inhiber la prolifération cellulaire et promouvoir l'apoptose des cellules.

En résumé, cette étude a clarifié l'effet anticancéreux du kaempférol sur les cellules cancéreuses du sein triple négatif in vitro, ainsi que son innocuité, et a clarifié le mécanisme de KA induisant l'apoptose des cellules MDA-MB-231 par le biais de la voie de signalisation de l'apoptose mitochondriale. Par la suite, l'effet inhibiteur de l'AC sur le cancer du sein triple négatif peut être étudié plus en détail par des expériences in vivo, fournissant ainsi une base expérimentale pour le développement et l'application clinique de l'AC.