Criblage virtuel par docking moléculaire d'inhibiteurs spécifiques de JAK3 à partir de la base de données TCMSP
Les Janus kinases (JAK) appartiennent à la famille des tyrosine kinases intracellulaires, composée de quatre membres : JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2. Elles jouent un rôle central dans le processus de signalisation de nombreux récepteurs de cytokines. En activant des gènes cibles en aval par l'intermédiaire de transducteurs de signaux et d'activateurs de transcription (STAT), ils exercent leurs effets régulateurs sur les fonctions biologiques cellulaires. La voie de signalisation JAK-STAT est impliquée dans des processus biologiques importants tels que la prolifération cellulaire, la différenciation, l'apoptose et la régulation immunitaire. L'activation anormale de la voie de signalisation JAK-STAT peut accélérer le processus de prolifération des cellules cancéreuses, comme la leucémie promyélocytaire aiguë, dont la lignée cellulaire HT93A induit la différenciation et active JAK-STAT, entraînant une prolifération accélérée. Le canal JAK-STAT est également activé par la NADPH oxydase, ce qui réduit le niveau d'expression du récepteur X du foie, affecte considérablement l'expression de la cassette de liaison à l'ATP adénosine triphosphate (AB-CA1), inhibe l'excrétion de cholestérol des cellules spumeuses THP-1 et conduit à la pathogenèse de l'athérosclérose. À l'heure actuelle, la recherche dans le domaine de la médecine est principalement axée sur le cancer, l'inflammation et les maladies cardiovasculaires, parmi lesquelles les maladies inflammatoires comprennent principalement la colite ulcéreuse, la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn.
En tant que protéine importante dans le corps humain, la protéine JAK a fait l'objet de nombreux inhibiteurs à petites molécules conçus pour la cibler. Cependant, la plupart d'entre eux sont à différents stades de la recherche clinique en raison de leur faible biodisponibilité orale et de leur mauvaise sélectivité. Jusqu'à présent, seuls deux inhibiteurs de JAK ont été approuvés par les autorités réglementaires pour la mise sur le marché. Le tofacitinib est un nouvel inhibiteur de JAK1/3 développé par Pfizer Inc. aux États-Unis. Il a été autorisé à la commercialisation par la FDA américaine le 6 novembre 2021, puis par la PMDA japonaise le 25 mars 2013. Le tofacitinib, en tant qu'inhibiteur de JAK de première génération, bloque la transduction du signal des cytokines en inhibant les signaux en aval des récepteurs cytoplasmiques, interférant ainsi avec la voie de signalisation JAK-STAT et affectant la transcription de l'ADN. Il a joué un rôle important dans la lutte contre la prolifération et les effets anti-inflammatoires. Bien que le médicament ait été largement utilisé dans la pratique clinique et qu'il ait de bons effets thérapeutiques, il a également entraîné des effets indésirables, notamment des troubles gastro-intestinaux, des nausées, des vomissements, une anémie, de la fièvre, des infections des voies respiratoires supérieures, une élévation des enzymes hépatiques et des lipides sanguins et, dans les cas les plus graves, une détresse respiratoire. De plus, l'association du tofacitinib avec des immunosuppresseurs puissants tels que le tacrolimus et la ciclosporine augmente également le risque d'immunosuppression, ce qui entraîne une exacerbation des effets secondaires du médicament.

JAK3 est le seul membre de la famille JAK associé à la chaîne c du récepteur gamma des cytokines. En raison du rôle extrêmement important de JAK3 dans la signalisation des cytokines et de son expression uniquement dans des tissus spécifiques, l'inhibition de l'activité de JAK3 entraîne une suppression immunitaire sans provoquer d'autres changements physiologiques anormaux, ce qui fait de JAK3 une cible importante pour l'étude des immunosuppresseurs. Il est donc urgent de développer des médicaments inhibiteurs de JAK3 ayant des effets thérapeutiques précis et des effets secondaires peu toxiques. Grâce au criblage virtuel de l'amarrage moléculaire, les petites molécules des composants de la médecine traditionnelle chinoise ayant des sites de liaison similaires au tofacitinib devraient permettre d'obtenir des inhibiteurs spécifiques de JAK3.

Les résultats d'amarrage ci-dessus montrent que la capacité de liaison des petites molécules d'acide glutarique, d'acide folique, de sécologanine, de crotonoside, de 2-O - (β - D-glucopyranosyl) - d'acide ascorbique (2-O - (β - D-glucopyranosyl) - d'acide ascorbique), tryptamine et vulganthin-I, qui sont des ingrédients végétaux chinois, à la kinase JAK3 est plus forte que celle du tofacitinib, et ils peuvent être utilisés comme candidats inhibiteurs de la kinase JAK3. Une analyse sommaire des sites de liaison a révélé que les résidus d'acide aminé Arg935, Asp967, Lys830, Ala966 et Asn954 dans la cavité active de la kinase JAK3 sont susceptibles de former des liaisons hydrogène avec les atomes H et O des petites molécules inhibitrices, ce qui est crucial pour le développement et la conception des inhibiteurs de JAK3.
Parmi les sept petites molécules, la sécologanine a une faible affinité de liaison avec les autres protéines de la famille JAK et présente une grande sélectivité pour la liaison aux protéines JAK3. Elle présente l'intérêt de faire l'objet de recherches plus approfondies et d'être conçue comme un inhibiteur spécifique de la kinase JAK3. Le glycoside de Malvaceae se trouve dans des plantes telles que le chèvrefeuille et les Malvaceae. Le chèvrefeuille (Lonicera japonica Flos) est un remède traditionnel chinois qui a pour effet de renforcer l'immunité, de lutter contre les tumeurs, de réduire la glycémie et les taux de lipides, d'être anti-inflammatoire et antipyrétique. Le Strychnosnux vomica L. affecte la voie JAK-STAT associée à l'apparition de la polyarthrite rhumatoïde. Selon les résultats de cette étude, la catarrhizine pourrait avoir un mécanisme pharmacologique similaire à celui du tofacitinib, qui inhibe la phosphorylation de JAK en se liant à la protéine JAK3, inhibant ainsi la phosphorylation de STAT, bloquant la voie de signalisation JAK-STAT, inhibant la synthèse et la sécrétion de diverses cytokines inflammatoires et produisant des effets anti-inflammatoires et immunorégulateurs. Le tofacitinib peut exercer des effets inhibiteurs sur les kinases JAK1 et JAK3, tandis que la liaison du kaempférol à JAK3-STAT est hautement sélective, ce qui le rend plus spécifique en tant qu'inhibiteur de la kinase JAK3. En outre, la paeoniflorine est également un composant couramment utilisé dans la médecine traditionnelle chinoise, comme le chèvrefeuille, qui présente les caractéristiques suivantes : verdure, facilité d'accès et effets secondaires toxiques minimes. Elle mérite d'être étudiée plus avant en tant qu'inhibiteur spécifique de JAK3.