Exploration de l'effet régulateur du honokiol sur la voie HIF-1 α - VEGF dans les cellules PC12 sur la base de la pharmacologie des réseaux et d'expériences cellulaires
Le magnolia officinal, en tant que médicament régulateur du Qi capable d'assécher l'humidité, d'éliminer les mucosités et de soulager l'excès de Qi, a fait l'objet de nombreuses études nationales et internationales au cours des dernières années. Les principaux composants de Magnolia officinalis et le magnolol sont une classe de composés phénoliques hautement bioactifs présentant une toxicité minimale et des effets pharmacologiques tels qu'anti-inflammatoires, analgésiques, anti-tumoraux et anti-micro-organismes pathogènes. L'honokiol peut pénétrer dans le système nerveux central à travers la barrière hémato-encéphalique et avoir un impact direct sur les tissus nerveux, ce qui en fait un médicament prometteur pour les maladies neurologiques. D'autre part, l'honokiol a également des effets thérapeutiques sur une variété de cancers, tels que le cancer gastrique, le cancer du poumon, le cancer du foie et le cancer du pancréas.
L'activation de l'expression de HIF-1 α peut promouvoir l'angiogenèse, la neuroprotection et la réparation neuronale, traitant ainsi les rats atteints d'ischémie cérébrale. En outre, HIF-1 est également un facteur clé dans la régulation de l'angiogenèse tumorale, et le magnolol inhibe l'expression de la voie HIF et des gènes pro-angiogéniques médiés par l'hypoxie dans la plupart des tumeurs et des maladies ischémiques rétiniennes. Les études ci-dessus indiquent que la régulation de HIF-1 α par le magnolol dans différents états est le mécanisme clé de ses effets pharmacologiques. Cette étude prend "HIF-1 α" comme point de départ et utilise la pharmacologie de réseau et la vérification expérimentale pour explorer les effets régulateurs du honokiol sur la voie HIF-1 α - VEGF dans les cellules PC12 dans des conditions normoxiques et hypoxiques.

 

Dans des conditions normoxiques, l'expression de HIF-1 α et du VEGF est faible, mais l'administration de magnolol favorise considérablement l'expression des protéines HIF-1 α et VEGF ; dans des conditions hypoxiques, HIF-1 α et VEGF sont fortement exprimés, et l'administration de honokiol inhibe considérablement l'expression de HIF-1 α et du VEGF. Le honokiol phénolique présente différents effets régulateurs sur HIF-1 α et VEGF dans différents états, ce qui est très important pour l'étude de son mécanisme pharmacologique et le développement de son utilisation. En ce qui concerne la manière dont le honokiol affecte la formation et la dégradation de HIF-1 α, les résultats de l'amarrage moléculaire de cette étude ont montré que le honokiol a une bonne activité de liaison avec deux enzymes de dégradation, les PHD et les VHL. Cependant, nous ne pouvons toujours pas préciser si l'enzyme de dégradation spécifique est activée ou inhibée, ce qui est également une direction qui doit être étudiée à l'avenir.

La pharmacologie des réseaux est une étude menée à l'aide de méthodes de biologie des systèmes qui peut faciliter l'identification des cibles des médicaments et a été largement appliquée à la prédiction des principes actifs et des mécanismes d'action de la médecine traditionnelle chinoise. Par exemple, la recherche a résumé le mécanisme de régulation du réseau de la médecine traditionnelle chinoise dans le traitement antidépresseur, et les résultats montrent que la médecine traditionnelle chinoise exerce des effets antidépresseurs par le biais de "voies multiples multi-cibles", de la régulation du "réseau immunitaire neuroendocrinien" et de la voie de signalisation PI3K Akt. Dans le cadre de la recherche sur la pharmacologie des réseaux de la médecine traditionnelle chinoise contre les tumeurs, il a été signalé que la médecine traditionnelle chinoise exerce des effets anti-tumoraux par le biais de mécanismes anti-inflammatoires, anti-système immunitaire, anti-angiogenèse, métabolisme énergétique, etc. En outre, certains chercheurs ont découvert que la médecine traditionnelle chinoise favorise la croissance et la prolifération des cellules nerveuses et inhibe l'apoptose cellulaire en régulant la voie PI3K Akt, la voie HIF-1 et la voie TNF, jouant ainsi un certain rôle régulateur dans l'hypoxie. Les résultats de l'analyse d'enrichissement GO comprennent les réponses à l'hypoxie, les réponses cellulaires à la stimulation du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire, les réponses inflammatoires et d'autres processus biologiques, qui peuvent être liés à la pathogenèse complexe de l'hypoxie. Cela indique que le honokiol peut intervenir dans l'apparition et le développement de maladies à partir de niveaux et de voies multiples. Les résultats de l'analyse d'enrichissement KEGG comprennent la voie HIF-1, la voie VEGF, la voie PI3K Akt, etc. La voie PI3K Akt peut réguler les protéines apparentées par phosphorylation, favorisant ainsi la croissance cellulaire et inhibant l'apoptose. La voie HIF-1 peut modifier l'expression des gènes afin d'améliorer la capacité d'approvisionnement en oxygène de l'organisme et d'augmenter l'apport sanguin pour s'adapter aux environnements ischémiques et hypoxiques. Le VEGF est un gène cible en aval de HIF-1 α. Dans des conditions hypoxiques, il peut stimuler la production et la stabilisation de HIF-1 α et initier la transcription du VEGF, ce qui entraîne une augmentation de l'expression du VEGF. Ci-dessous, nous nous concentrerons sur la dépression, l'ischémie cérébrale et les maladies tumorales.
L'activation de la voie de signalisation HIF-1 α - VEGF joue un rôle important dans la promotion de la plasticité synaptique et dans l'inversion efficace du comportement dépressif et des troubles de la mémoire dans l'ECMS. Parmi eux, le facteur 1 inductible par l'hypoxie (HIF-1) est un facteur de transcription qui réagit à l'hypoxie. En tant que récepteur cellulaire de l'oxygène, il s'agit d'un hétérodimère composé de sous-unités alpha et bêta instables, largement exprimées dans les cellules humaines. Des études ont montré que le préconditionnement hypoxique (HP) peut augmenter l'expression de HIF-1 α dans l'hippocampe, le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus et le néocortex des rats. Des rapports indiquent que l'hypoxie intermittente peut stimuler l'angiogenèse et la neurogenèse de l'hippocampe et améliorer les troubles de la mémoire. Par conséquent, la voie de signalisation HIF-1 α est une cible potentielle prometteuse pour le traitement de la dépression. Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) est très spécifique des cellules endothéliales et peut avoir des effets neurotrophiques et neuroprotecteurs sur le système nerveux central. La recherche a montré que le VEGF affecte la plasticité synaptique des neurones et peut favoriser la croissance axonale et la neurogenèse. Le VEGFR-2 (KDR) est un récepteur de surface cellulaire pour le VEGF, qui joue un rôle dans l'apprentissage et la mémoire en favorisant l'amélioration à long terme, l'amélioration de la plasticité et l'amélioration des fonctions cognitives par l'intermédiaire de son récepteur VEGFR-2. En résumé, l'activation de la voie de signalisation HIF-1 α - VEGF est une stratégie très étudiée pour améliorer les comportements de type dépressif. En outre, dans les cellules nerveuses, la voie PI3K Akt peut réguler la prolifération et la différenciation des cellules nerveuses, et participe également à la régulation du flux sanguin cérébral et à la promotion de la survie neuronale, ce qui est étroitement lié à l'apparition et au développement de la dépression. La pathogenèse de la dépression est liée au trouble de la plasticité synaptique. Les modifications de la plasticité synaptique sont étroitement liées à l'expression des protéines synaptiques. PSD95 est un type de protéine de la famille des matériaux denses postsynaptiques (PSD) qui peut réguler la transmission synaptique et la fonction synaptique. SYN1 est une protéine marqueur spécifique des vésicules synaptiques, qui peut refléter le nombre, la densité et la distribution des synapses. PSD95 et SYN1 jouent un rôle crucial dans la promotion de la transduction du signal et de la plasticité synaptique, et certains médicaments antidépresseurs peuvent améliorer de manière significative la plasticité synaptique. Ceci est cohérent avec les résultats des points 2.8 et 2.9, où le honokiol peut augmenter les niveaux des protéines PSD95 et SYN1 pour améliorer la plasticité synaptique dans les cellules PC12.

L'amélioration de la fonction neurologique des rats atteints d'ischémie cérébrale focale peut être liée à la promotion de l'expression de la voie de signalisation HIF-1 α - VEGF et à la formation de la plasticité synaptique après l'ischémie cérébrale. Les chercheurs ont découvert que le mécanisme de protection du cerveau est lié à l'augmentation de l'expression de HIF-1 α et de ses gènes cibles en aval, le VEGF et l'EPO. Le mécanisme d'amélioration de l'ischémie cérébrale causée par l'hypoxie de haute altitude est également lié à l'augmentation de la voie HIF-1 α. L'activation de la voie PI3K Akt peut également améliorer les déficits neurologiques et avoir un effet neuroprotecteur sur les rats souffrant de lésions d'ischémie-reperfusion cérébrale. En outre, la voie de signalisation HIF-1 α - VEGF joue un rôle important dans l'apparition et le développement des tumeurs, en particulier celles du système nerveux central. La recherche a montré que le honokiol inhibe la prolifération des cellules de gliome en réduisant l'expression de HIF-1 α et de ses gènes cibles VEGF et GLUT1. Dans les expériences animales, certains chercheurs ont utilisé des souris nude pour établir un modèle de tumeur solide de cellules cancéreuses du côlon humain. Après administration orale de magnolol, celui-ci inhibe de manière significative la croissance tumorale, et son mécanisme est lié à l'inhibition de la voie HIF-1 α - VEGF et de la voie PI3K Akt.

En résumé, le magnolol a des effets régulateurs différents sur la voie de signalisation HIF-1 α - VEGF dans des environnements normaux et hypoxiques. Le houpo phénol peut traiter la dépression, l'ischémie cérébrale et les maladies tumorales par l'intermédiaire de plusieurs voies et cibles, ce qui oriente les recherches sur le mécanisme du houpo phénol dans le traitement de ces maladies. En outre, l'angle d'ancrage moléculaire prédit et le bon ancrage entre l'honokiol et l'enzyme de dégradation HIF-1 α ont été observés. Cette étude continuera à explorer la manière dont le honokiol affecte HIF-1 α à l'aide de la biologie moléculaire et d'autres méthodes.