L'aconitine inhibe la GSK-3 β et contrecarre les dommages neuronaux induits par la protéine β-amyloïde.
La maladie d'Alzheimer (MA) est l'une des maladies neurodégénératives centrales les plus importantes, caractérisée par une déficience cognitive progressive et des dommages comportementaux. Avec le vieillissement croissant de la société, elle est devenue un problème de santé publique à l'échelle mondiale. Selon le rapport mondial sur la maladie d'Alzheimer publié par l'Association internationale d'Alzheimer, il y a environ 50 millions de patients atteints de la maladie d'Alzheimer dans le monde, et on estime qu'il y en aura 82 millions d'ici 2030 et 152 millions d'ici 2050. L'augmentation anormale de la protéine bêta-amyloïde (A β) dans les tissus neuronaux est non seulement considérée comme l'un des principaux changements pathologiques de la maladie d'Alzheimer, mais aussi comme une cause importante de dommages neuronaux dans la maladie d'Alzheimer. Les preuves de la neurotoxicité de la protéine A β continuent de s'accumuler. Cependant, plusieurs essais cliniques de médicaments qui éliminent spécifiquement l'A β se sont soldés par des échecs, ce qui a incité les développeurs de médicaments à recentrer leur attention sur l'amélioration de la tolérance des cellules nerveuses aux effets cytotoxiques de l'A β.

La médecine traditionnelle chinoise a un bon effet sur l'amélioration des capacités cognitives des patients dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. En ce qui concerne la compréhension de l'étiologie et de la pathogénie de la MA, l'école de médecine traditionnelle chinoise Fu Yang estime que "la transformation excessive du Yin, la transformation insuffisante du Yang et le mal trouble endogène" sont les principales causes et la pathogénie de la MA. "La carence en Yuan Yang et la carence en Yang et l'excès de Yin jouent un rôle prépondérant dans l'apparition et le développement de la maladie d'Alzheimer. Le Fuzi est connu comme le premier produit de la médecine traditionnelle chinoise pour "ramener le yang et sauver l'inverse", avec des effets significatifs de tonification du feu et d'assistance au yang. Il est largement utilisé dans le traitement clinique de la maladie d'Alzheimer par l'école de médecine traditionnelle chinoise pour tonifier le yang, et a créé un certain nombre de préparations composées cliniquement efficaces telles que Wu Zang Wen Yang Hua Yu Tang. L'aconitine est une substance active importante de l'Aconitum carmichaelii. Des études antérieures ont montré que l'aconitine a des effets pharmacologiques tels que des effets cardiotoniques, analgésiques, antitumoraux et immunomodulateurs. Son mécanisme pharmacologique est lié à l'activation de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). La glycogène synthase kinase 3 β (GSK-3 β) est une importante kinase cible en aval qui régule négativement la voie de signalisation PI3K. La GSK-3 β phosphorylée au site Tyr216 est sa forme activée, et la suractivation de la GSK-3 β induite par l'A β est considérée comme l'une des causes importantes des dommages neuronaux dans le processus de la MA. Jusqu'à présent, il n'existe aucune preuve suggérant que l'aconitine peut atténuer les dommages neuronaux causés par l'hyperphosphorylation de la GSK-3 β médiée par l'A β.

Cette étude a utilisé un modèle cellulaire induit par A β 1-40 in vitro pour étudier si l'aconitine exerce des effets neuroprotecteurs sur les neurones SH-SY5Y en régulant le niveau de phosphorylation du site Tyr216 de GSK-3 β, ce qui est utile pour comprendre le mécanisme moléculaire de l'utilisation de la médecine traditionnelle chinoise Aconitum pour le traitement clinique de la maladie d'Alzheimer au niveau moléculaire.

Dès 15-20 ans, voire plus tôt, avant l'apparition des symptômes typiques de troubles cognitifs et comportementaux de la MA, l'A β, qui a des effets cytotoxiques sur les cellules nerveuses, a déjà subi une agrégation pathologique dans le cerveau des patients atteints de la MA, mais il n'y a pas de symptômes évidents de perte de mémoire à ce moment-là. L'A β présente une cytotoxicité significative pour les cellules nerveuses, non seulement en induisant un stress oxydatif cellulaire et une neuroinflammation, mais aussi en interférant avec l'ouverture des canaux ioniques de la membrane cellulaire, ce qui entraîne un déséquilibre des gradients de concentration ionique à l'intérieur et à l'extérieur de la cellule, un potentiel transmembranaire anormal de la membrane cellulaire, et endommage directement la fonction de conduction nerveuse cholinergique, entraînant des troubles de la transmission du signal nerveux cholinergique, ainsi qu'en induisant directement l'apoptose neuronale. Lorsque les patients présentent des troubles cognitifs et comportementaux typiques, les cellules nerveuses de leur cerveau ont été largement perdues et une atrophie cérébrale significative peut être observée sur l'imagerie cérébrale. À ce stade, il est difficile d'atteindre une efficacité clinique idéale en utilisant des médicaments pour éliminer l'A β, ce qui est également l'une des raisons pour lesquelles la MA a été cliniquement difficile à traiter depuis sa définition formelle en 1907. Trouver des médicaments efficaces capables d'améliorer la tolérance des cellules nerveuses aux effets cytotoxiques des cellules A β et intervenir avec des médicaments aux premiers stades de la pathologie de la MA est l'une des composantes importantes d'un plan de traitement médicamenteux complet visant à prévenir efficacement la progression soutenue de la MA. Commencer le traitement tôt signifie généralement que les patients ont besoin d'une période prolongée de médication, et les avantages du traitement médicamenteux doivent être soigneusement mis en balance avec les risques liés à la sécurité des médicaments. Étant donné que la médecine traditionnelle chinoise et ses principes actifs présentent généralement une bonne sécurité et que leurs caractéristiques pharmacologiques multicibles sont adaptées aux maladies chroniques complexes telles que la MA, une intervention précoce avec la médecine traditionnelle chinoise et ses principes actifs peut constituer un choix potentiel raisonnable.

L'école de médecine traditionnelle chinoise Fu Yang accorde une grande importance aux principes de traitement du Fuzi, qui consistent à réchauffer le yang et à éliminer la stase sanguine, et a obtenu de bons résultats dans l'amélioration des symptômes cognitifs et comportementaux dans le cadre du traitement clinique de la maladie d'Alzheimer. L'aconitine n'est pas seulement une substance pharmacologique importante de l'Aconitum, mais aussi une cause importante d'empoisonnement à l'Aconitum. Par conséquent, l'équilibre des médicaments dans la décoction d'Aconitum est complexe, et c'est aussi la raison principale pour laquelle l'Aconitine a été choisie comme objet de recherche. L'aconitine, un composant bioactif important de l'Aconitum, s'est avérée activer l'activité pharmacologique de PI3K dans des études antérieures. L'activation de PI3K peut réguler négativement l'activation de GSK-3 β causée par la phosphorylation du site Tyr216. La GSK-3 β est impliquée dans la génération, l'agrégation et les dommages neuronaux subséquents de l'A β, tandis que la neuroinflammation médiée par l'A β et le stress oxydatif peuvent également induire l'activation de la phosphorylation de la GSK-3 β. En outre, la suractivation de la GSK-3 β peut également perturber l'activité de l'acétylcholine, un neurotransmetteur important, accélérer la dégénérescence axonale des neurones, entraver le transport axonal et exacerber davantage le dysfonctionnement cognitif. Sur la base des résultats des recherches ci-dessus, on peut raisonnablement déduire que l'aconitine contribue à renforcer la résistance des cellules nerveuses à l'effet cytotoxique de l'A β, et que cet effet pharmacologique bénéfique est lié à son inhibition de la phosphorylation et de l'activation de la GSK-3 β au niveau du site Tyr216. Cependant, cette spéculation nécessite des preuves expérimentales pour être confirmée.

Dans cette étude, un modèle de lésion cellulaire a été établi avec succès en incubant des cellules SH-SY5Y avec de l'A β 1-40, qui se caractérisait par une augmentation des niveaux de LDH dans le surnageant de culture cellulaire, accompagnée d'une augmentation significative des taux d'apoptose et de nécrose. L'aconitine à 5 nmol/L n'a pas montré de cytotoxicité significative, mais le prétraitement des cellules SH-SY5Y avec de l'aconitine a réduit de manière significative les dommages cellulaires causés par l'A β 1-40. La libération de LDH à partir des dommages cellulaires a été significativement réduite, et les taux d'apoptose et de nécrose ont été significativement diminués. En même temps, le niveau de phosphorylation de GSK-3 β au site Tyr216 a été significativement réduit, indiquant que la sécurité cellulaire de l'aconitine à cette concentration est acceptable et améliorant la capacité des cellules à résister à la cytotoxicité de l'A β. Cet effet peut être lié à l'inhibition de la phosphorylation et de l'activation de la GSK-3 β au niveau du site Tyr216.

On pense généralement que l'aconitine est cardiotoxique. Par conséquent, des méthodes telles que le trempage dans de l'eau propre, le traitement avec de la vésicule biliaire et la cuisson répétée à la vapeur sont utilisées pour réduire l'aconitine dans l'aconit. L'hydrolyse de l'aconitine est favorisée par une friture de longue durée. Cependant, des traces d'aconitine pénètrent encore dans le corps humain et produisent les effets pharmacologiques correspondants. Il existe des rapports de recherche sur le mécanisme par lequel l'aconitine pénètre dans le système nerveux central à travers la barrière hémato-encéphalique. Un transporteur inverse de cations organiques couplés à des protons est impliqué dans le transport des alcaloïdes de l'aconitine à travers la barrière hémato-encéphalique. Les résultats de cette étude indiquent que même à une concentration extrêmement faible de 5 nmol/L, l'aconitine peut encore exercer un effet neuroprotecteur sur les cellules nerveuses, améliorant de manière significative leur résistance aux dommages cytotoxiques A β. Cela suggère que l'efficacité de la formule de médecine traditionnelle chinoise pour réchauffer le yang et éliminer la stase sanguine dans le traitement de la MA est étroitement liée à l'amélioration par l'aconitine de la résistance des cellules nerveuses à la cytotoxicité de l'A β. Compte tenu de la cardiotoxicité inhérente à l'aconitine, il est clairement nécessaire de concevoir des études expérimentales in vivo rigoureuses pour vérifier son activité in vivo dans le renforcement de la résistance neuronale aux dommages cytotoxiques A β, tout en garantissant la sécurité sans causer de cardiotoxicité.