L'effet du gentiopicroside sur les voies TLR-4/NF - κ B et AMPK/Nrf2 dans la stéatose hépatique non alcoolique
La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est un syndrome pathologique clinique caractérisé par une stéatose hépatique diffuse, à l'exclusion de l'alcool et d'autres facteurs clairement dommageables pour le foie. Elle est étroitement liée à la résistance à l'insuline et au stress oxydatif. Avec l'amélioration du niveau de vie de la population et la modification de la structure du régime alimentaire, le taux d'incidence de la NAFLD est en hausse en Chine. Des facteurs internes et externes tels que la génétique, le diabète, une alimentation riche en graisses, le manque d'exercice, etc. peuvent induire une NAFLD. La médecine moderne estime que la NAFLD est causée par des attaques secondaires ou multiples du stress oxydatif et de la résistance à l'insuline, et ce concept est largement reconnu par les universitaires en Chine et à l'étranger. Par conséquent, les stratégies classiques telles que les anti-inflammatoires et les antioxydants peuvent servir de principes de base pour le traitement de cette maladie. La voie de signalisation TLR-4/NF - κ B est une voie inflammatoire classique, qui est la voie la plus courante pour les changements hépatiques causés par divers stimuli. La stimulation de TLR-4 active NF - κ B par une série de voies de signalisation, ce qui favorise la libération de facteurs inflammatoires, induisant finalement la nécrose des hépatocytes et activant la cascade inflammatoire. L'inhibition de l'activation de la voie de signalisation TLR-4/NF - κ B est une voie clé pour réduire l'inflammation du tissu hépatique et un marqueur pour la régulation à la baisse de l'expression inflammatoire liée au stress oxydatif. Par ailleurs, la voie de signalisation AMPK/Nrf2 joue un rôle important dans la résistance au stress oxydatif et dans l'amélioration des processus de dépôt des lipides in vivo. Nrf2 est le principal facteur de régulation de la résistance du système de défense cellulaire au stress oxydatif, et certaines données suggèrent que la perte génétique de Nrf2 est associée à une NAFLD plus sévère. L'AMPK est un régulateur central de l'homéostasie énergétique cellulaire et de l'inflammation, capable de réguler la biosynthèse des acides gras et d'inhiber le stress oxydatif et les réponses inflammatoires. En raison des rôles critiques de Nrf2 et de l'AMPK dans le stress oxydatif et le métabolisme des lipides, cette voie peut servir de cible thérapeutique potentielle pour traiter l'infiltration des lipides dans le foie et l'inflammation. Par ailleurs, des études antérieures ont montré que la voie AMPK/Nrf2 pourrait être une voie clé régulant la progression de la stéatose hépatique non alcoolique.

Le gentiopicroside (GPS) est un glycoside terpénoïde extrait de la plante Gentiana de la famille des Gentianaceae. Des études pharmacologiques ont montré que le GPS a des effets cliniques tels que l'anti-inflammation, l'analgésie, l'antioxydation et le piégeage des radicaux libres. Ses effets hépatoprotecteurs et cholérétiques sont importants, mais son mécanisme hépatoprotecteur n'est pas encore clair. De nombreuses études ont montré que le GPS a un grand potentiel d'application dans la lutte contre les micro-organismes pathogènes, les maladies gastro-intestinales, pancréatiques, cardiovasculaires et respiratoires, ainsi que les troubles neurologiques et psychiatriques. Par ailleurs, le GPS a d'importants effets antioxydants et protecteurs sur le foie, et peut favoriser la sécrétion de bile et d'autres activités biologiques. Des rapports indiquent que le GPS a un effet protecteur sur les substances chimiques et les lésions hépatiques induites par la D-galactosamine/lipopolysaccharide chez la souris. En outre, le GPS peut améliorer les symptômes de la stéatose hépatique alcoolique par le biais de la voie de signalisation AMPK-PPAR α, mais il n'existe actuellement aucun rapport sur l'association entre le GPS et les voies de signalisation TLR-4/NF - κ B, AMPK/Nrf2 dans les modèles de NAFLD. Par conséquent, cette expérience a établi un modèle de NAFLD chez le rat et a utilisé la metformine comme contrôle pour étudier de manière préliminaire l'effet protecteur du GPS sur le foie et son effet régulateur sur les voies de signalisation TLR-4/NF - κ B et AMPK/Nrf2, fournissant ainsi une base pour le traitement clinique de la NAFLD avec le GPS.

Soixante rats SD ont été divisés au hasard en un groupe normal, un groupe modèle, un groupe metformine (200 mg/kg) et des groupes GPS à dose élevée, moyenne et faible (120, 60, 30 mg/kg). Le groupe normal a reçu une alimentation standard, tandis que les autres groupes ont été nourris avec des aliments riches en graisses pendant 14 semaines pour établir un modèle de NAFLD chez le rat. Des méthodes biochimiques ont été utilisées pour détecter la fonction hépatique, le stress oxydatif et l'accumulation de lipides. Un test immuno-enzymatique (ELISA) a été utilisé pour détecter la résistance à l'insuline et les niveaux de facteurs inflammatoires. Le Western blot a été utilisé pour détecter l'expression des protéines TLR-4/NF - κ B et de la voie AMPK/Nrf2 dans le tissu hépatique du rat ; Observation des changements pathologiques dans le tissu hépatique par coloration au rouge à l'huile O

 

Ces dernières années, le taux d'incidence de la NAFLD a montré une tendance évidente à la hausse et est devenu l'une des principales causes de maladie chronique du foie et d'anomalie de la fonction hépatique. À l'heure actuelle, la plupart des médicaments utilisés pour traiter la NAFLD doivent être métabolisés par le foie, ce qui augmente la charge pour le foie lors du traitement de la NAFLD. En outre, l'effet thérapeutique des médicaments sur la NAFLD est limité et aucun médicament spécifique n'a encore été trouvé. Par conséquent, la recherche de médicaments ayant une efficacité certaine et des effets secondaires minimes pour traiter la NAFLD revêt une grande importance pratique.

Un régime riche en graisses peut entraîner une augmentation des acides gras libres (AGL) dans le sérum. Les AGL s'accumulent continuellement dans l'organisme, provoquant des lésions hépatiques et une perméabilité accrue de la membrane cellulaire, ce qui entraîne le passage de l'ALT et de l'AST des cellules dans la circulation sanguine. L'activité de l'ALT et de l'AST dans le sérum du groupe modèle a augmenté, accompagnée d'une augmentation de la teneur en TC, TG et LDL-C et d'une diminution de la teneur en HDL-C, ce qui indique que le modèle NAFLD a été établi avec succès dans cette expérience. Les résultats de la recherche montrent que le GPS améliore efficacement la NAFLD, régule les transaminases et les lipides sanguins et a un effet protecteur sur le foie.

La pathogénie spécifique de la NAFLD n'est toujours pas claire, et la pathogénie des "frappes parallèles multiples" a été largement acceptée. Divers facteurs tels que l'inflammation, le stress oxydatif et la résistance à l'insuline contribuent collectivement à l'apparition et à la progression de la NAFLD. L'infiltration de graisse dans le foie causée par l'IR est le centre de production d'une grande quantité d'AGL. Si la voie oxydative de l'organisme ne peut pas traiter l'excès d'AGF, cela entraînera une augmentation des TG, qui à son tour peut provoquer une accumulation de graisse et induire une dégénérescence des graisses. Parallèlement, une augmentation des AGF stimule la sécrétion des facteurs de régulation de la réponse inflammatoire TNF-α, IL-1 β et IL-6 par les cellules de Kupffer du foie, ce qui favorise l'inflammation et conduit à l'infiltration inflammatoire, à la nécrose et à la fibrose des cellules hépatiques. Lorsque le foie subit une réponse inflammatoire, TLR-4 se lie à son ligand pour activer NF - κ B, ce qui entraîne la synthèse et la libération d'une série de facteurs inflammatoires et déclenche une réponse inflammatoire dans l'organisme. Les résultats de cette expérience ont montré que les groupes ayant reçu des doses élevées, moyennes et faibles de GPS pouvaient réduire l'indice de résistance à l'insuline, les TG, TC, LDL-C et les niveaux des facteurs inflammatoires TNF-α, IL-1 β et IL-6, augmenter les niveaux de HDL-C et inhiber efficacement les voies de signalisation TLR-4 et NF - κ B. Parmi eux, le groupe ayant reçu la dose élevée de GPS a montré l'amélioration la plus significative, ce qui suggère que le GPS peut protéger le foie en inhibant l'inflammation, en régulant le métabolisme des lipides et en régulant la voie TLR-4/NF - κ B.

Le stress oxydatif est largement reconnu comme l'un des facteurs dommageables de la stéatose hépatique non alcoolique. L'abondance des mitochondries dans les cellules hépatiques facilite l'oxydation des AGL, fournissant de l'énergie aux cellules tout en produisant une grande quantité d'espèces réactives de l'oxygène. Le système de défense antioxydant de l'organisme peut exercer des effets protecteurs en inhibant la production de radicaux libres, en éliminant les radicaux libres, en réparant les dommages et en induisant des enzymes antioxydantes. La SOD et la GSH Px sont des enzymes antioxydantes importantes qui peuvent éliminer efficacement les radicaux libres, inhiber la formation de réactions de peroxydation des lipides et protéger l'organisme. Le MDA est le produit final des radicaux libres impliqués dans les réactions de peroxydation des lipides, et son expression anormale peut gravement endommager la structure des membranes cellulaires, provoquant le gonflement et la nécrose des cellules. L'activation de l'AMPK peut favoriser la translocation nucléaire de la molécule en aval Nrf2 et réguler à la hausse l'expression de Nrf2. Nrf2 exerce des effets anti-inflammatoires et antioxydants en régulant les facteurs et en agissant sur les protéines et les enzymes antioxydantes en aval, telles que HO-1, afin d'atténuer le stress oxydatif du foie. Les résultats de cette étude indiquent que, par rapport au groupe modèle, les groupes recevant une dose de GPS peuvent augmenter de manière significative l'activité de la SOD et de la GSH Px et réduire la teneur en MDA, tout en augmentant de manière significative les niveaux d'expression des protéines p-AMPK et Nrf2. Cela suggère que le GPS peut activer la voie de signalisation AMPK/Nrf2, inhibant ainsi le stress oxydatif et produisant des effets hépatoprotecteurs.

En résumé, la GPS peut améliorer efficacement l'état des blessures des rats NAFLD, réguler la résistance à l'insuline, inhiber les niveaux de stress oxydatif et les réponses inflammatoires, réguler les voies de signalisation TLR-4/NF - κ B et AMPK/Nrf2, et fournir de nouvelles stratégies pour les applications cliniques.