Étude du mécanisme d'action de l'Er Zhi Wan dans la lutte contre la maladie d'Alzheimer sur la base de la métabolomique du sérum et de la pharmacologie de réseau
Er Zhi Wan est extrait de la prescription classique de la dynastie Ming "Yi Bian" Volume 1, et a pour effet de nourrir l'essence des reins, d'arrêter les saignements et de renforcer le corps et les os. Er Zhi Wan est composé de graines de houx et d'herbe de lotus. Des études pharmacologiques ont montré que le Er Zhi Wan a des effets antivieillissement, anti-inflammatoires et antitumoraux. Des études connexes ont montré que l'Er Zhi Wan peut améliorer les capacités d'apprentissage et de mémoire des rats vieillissants induits par le D-galactose, qu'il a des fonctions antivieillissement, qu'il élimine les radicaux libres du cerveau et qu'il protège les neurones. Les ingrédients actifs du Er Zhi Wan, tels que la quercétine, le géraniol, le β-sitostérol, la naringénine et l'icarium, peuvent améliorer la maladie d'Alzheimer, et le mécanisme d'action de ces composés est étroitement lié à la voie de signalisation PI3K/Akt. À l'heure actuelle, la recherche sur l'Er Zhi Wan n'a été menée qu'au niveau thérapeutique global, et son mécanisme anti-MA n'a pas été élucidé, ce qui entrave grandement son application clinique.
La MA est une maladie neurodégénérative progressive qui touche actuellement plus de 50 millions de personnes dans le monde et qui devrait devenir un problème majeur pour une population vieillissante, imposant un fardeau énorme aux patients, aux familles et aux systèmes de santé. La MA est la démence liée à l'âge la plus courante, représentant environ 70% de tous les cas de démence. Bien que le diagnostic positif final de la MA nécessite encore une analyse post-mortem du tissu cérébral, un nombre croissant de biomarqueurs pour le liquide céphalo-rachidien, le sang et l'imagerie par tomographie par émission de positrons ont été proposés, et l'on s'attend à ce qu'ils permettent un diagnostic précoce, sensible et spécifique pour les patients vivants en combinant les normes et les évaluations cliniques. La maladie d'Alzheimer se caractérise par des plaques extracellulaires de bêta-amyloïde (A β), des inclusions neuronales composées de formes tronquées et phosphorylées de la protéine tau stabilisant les microtubules (enchevêtrements neurofibrillaires), des processus neuronaux mal nourris, une perte de synapses et de neurones, et une gliose importante impliquant des changements dans la morphologie et la fonction de la microglie et des astrocytes. Ces dernières années, la technologie métabolomique sanguine a joué un rôle considérable dans le diagnostic et la recherche des mécanismes de la maladie d'Alzheimer, et peut même être utilisée comme outil de détection spécifique pour le dépistage de la maladie d'Alzheimer. La base métabolique de la maladie d'Alzheimer est mal comprise et la relation entre les anomalies du système métabolique et la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer n'est toujours pas claire. Il est essentiel de comprendre comment les troubles métaboliques généraux sont associés à la gravité de la neuropathologie de la MA et à l'expression finale des symptômes de la MA dans les populations à haut risque pour mettre au point des traitements efficaces d'amélioration de la maladie. La pharmacologie des réseaux est une discipline émergente, interdisciplinaire et de pointe à l'ère de l'intelligence artificielle et du big data pour l'étude systématique des médicaments. Elle met l'accent sur l'analyse des relations moléculaires entre les médicaments et les cibles thérapeutiques du point de vue du système et des réseaux biologiques. Elle est largement utilisée dans la découverte de composés actifs dans les médicaments et la médecine traditionnelle chinoise, l'interprétation des mécanismes d'action globaux et l'analyse des combinaisons de médicaments et des règles de compatibilité des formules. Elle apporte de nouvelles idées pour l'étude des systèmes complexes de la médecine traditionnelle chinoise et un nouveau soutien technologique pour l'utilisation rationnelle des médicaments en clinique et le développement de nouveaux médicaments. Par conséquent, cette étude a utilisé la métabolomique à haut débit combinée à des techniques de pharmacologie de réseau pour l'étudier, afin de découvrir les composants potentiels et les métabolites principaux liés à la maladie, et de clarifier le mécanisme d'action du médicament.

Cette étude a permis de découvrir 15 biomarqueurs sanguins étroitement liés à la maladie d'Alzheimer grâce à des techniques métabolomiques, et leurs mécanismes métaboliques et leur importance physiologique sont liés au développement de la maladie d'Alzheimer à différents stades. Voici une explication.

Le mécanisme d'apprentissage et de mémoire de l'organisme est étroitement lié à des métabolites tels que la 5-HT. La tyrosine est un acide aminé non essentiel produit par hydroxylation de la phénylalanine chez l'homme et l'animal. C'est un précurseur des neurotransmetteurs monoaminergiques tels que l'adrénaline, la noradrénaline et la dopamine. La dopamine régule l'activité psychologique, les émotions, la reconnaissance, la pensée et le raisonnement par l'intermédiaire de la marge cérébrale moyenne, du cortex cérébral moyen, du striatum de la substantia nigra et de la voie de l'entonnoir du nodule, affectant indirectement la mémoire. Le sulfate de 3-méthoxy-4-hydroxyphényléthylène glycol et l'acide homovanillique sont tous deux des métabolites du système de la voie métabolique de la dopamine. Dans cette étude, les niveaux de sulfate de 3-méthoxy-4-hydroxyphénylène glycol et de N-acétyl5-hydroxytryptamine dans le sérum des rats du groupe modèle étaient significativement plus élevés que ceux du groupe ayant subi l'opération fictive, tandis que les niveaux d'acide vanillique et d'acide vanillyl mandélique dans le groupe modèle étaient inférieurs à ceux du groupe ayant subi l'opération fictive. L'Er Zhi Wan peut réguler les niveaux de métabolites endogènes chez les rats atteints de la maladie d'Alzheimer (P<0,05), ce qui suggère que l'Er Zhi Wan peut améliorer les capacités d'apprentissage et de mémoire des rats atteints de la maladie d'Alzheimer en régulant les niveaux de neurotransmetteurs monoaminergiques et leurs métabolites.

Le principal acide aminé neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux, l'acide gamma aminobutyrique, serait également associé à la fonction cognitive. L'acide gamma aminobutyrique joue un rôle important dans le maintien de l'équilibre de l'excitation cérébrale et dans l'inhibition de la conduction nerveuse. Des études d'autopsie et de modèles animaux ont montré qu'il existe un dysfonctionnement du système de l'acide gamma aminobutyrique dans le processus pathologique de la maladie d'Alzheimer. L'acide 4-guanidobutyrique est un précurseur de l'acide gamma aminobutyrique. Chez les patients présentant un déficit en arginase, des taux élevés d'acide 4-guanidinobutyrique entraînent divers syndromes cliniques tels que la déficience intellectuelle, l'arrêt du développement neurologique et l'épilepsie. Dans cette étude, Er Zhi Wan a réduit la teneur en acide 4-guanidinobutyrique dans le sang de rats atteints de la maladie d'Alzheimer et a augmenté la teneur en acide gamma aminobutyrique dans l'hippocampe, ce qui indique que Er Zhi Wan peut promouvoir la synthèse de l'acide gamma aminobutyrique, réduire les dommages causés au système nerveux par l'hyperammoniémie et exercer ainsi des effets neuroprotecteurs.

L'acide glutamique et l'acide aspartique sont les deux principaux acides aminés neurotransmetteurs excitateurs qui jouent un rôle important dans la transmission des informations excitatrices dans le système nerveux. Ils sont liés à la survie, à la formation des synapses et à la plasticité des neurones. Le glutamate et l'aspartate sont des acides aminés excitateurs libérés par la membrane présynaptique, qui se lient sélectivement aux récepteurs du glutamate et aux récepteurs du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) médiés par la protéine G, ce qui entraîne l'ouverture de canaux calciques. Cela augmente l'afflux de Ca2+ dans la membrane postsynaptique et participe à la génération et au maintien de la potentialisation à long terme (PLT) de la transmission synaptique. La PLT est considérée comme un indicateur de l'activité physiologique des neurones au cours du processus de formation et de consolidation de la mémoire. La teneur en glycine et en acide aspartique dans le groupe modèle a augmenté de manière significative (P<0,01), tandis que la teneur en glycine et en acide aspartique dans le groupe de traitement a diminué de manière significative (P<0,01). Les résultats indiquent que l'Er Zhi Wan peut inhiber la synthèse des acides aminés excitateurs dans le cerveau, exerçant ainsi un effet protecteur sur les cellules nerveuses.

La taurine est un acide aminé conditionnellement essentiel, particulièrement présent dans le cortex cérébral, l'hippocampe et le cervelet. Dans le système nerveux central, la taurine, deuxième acide aminé endogène le plus abondant, joue un rôle dans la régulation neuronale, la régulation osmotique, le maintien de l'homéostasie calcique, la stabilité membranaire, la fonction antioxydante, le processus anti-inflammatoire et la neuroprotection. La taurine a également montré des effets neuroprotecteurs dans de nombreuses pathologies, telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Huntington. Au cours de la progression de la MA, les monomères A β s'agrègent en oligomères solubles neurotoxiques A β, entraînant des troubles cognitifs. Selon les rapports, la teneur en taurine du cerveau des patients atteints de la MA est réduite, et la taurine peut inhiber l'accumulation d'A β. En outre, la taurine a un impact significatif sur le développement intellectuel des rats. L'injection de taurine dans le corps peut augmenter la teneur en acétylcholine dans le cerveau, et l'utilisation à long terme de la taurine n'a pas de toxicité ni d'autres effets secondaires. Dans cette étude, après l'administration d'Er Zhi Wan, la concentration de taurine dans le sang des rats du groupe modèle a diminué, tandis qu'elle a augmenté de manière significative après le traitement par Er Zhi Wan. Ce résultat indique que Er Zhi Wan peut inhiber l'accumulation de la protéine A β en régulant le métabolisme de la taurine.

L'adénosine est responsable de la régulation, de l'intégration et de l'ajustement de l'activité neuronale, et affecte les fonctions cérébrales connexes, notamment le sommeil et l'éveil, la cognition et la mémoire, ainsi que les lésions et la dégénérescence neuronales. Il a été démontré que l'uridine, en tant que précurseur de la biosynthèse des phospholipides membranaires, augmente le nombre de synapses cérébrales et améliore l'apprentissage et la mémoire à long terme en réduisant la mort cellulaire apoptotique précoce chez les nouveau-nés. Par rapport à la chirurgie fictive, les niveaux d'adénosine et d'uridine dans le groupe modèle ont augmenté de manière significative, tandis que les niveaux d'adénosine et d'uridine dans le groupe traité étaient bien inférieurs à ceux du groupe modèle. Le rétablissement des taux d'adénosine et d'uridine à des niveaux sains peut améliorer l'apprentissage et la mémoire des rats atteints de la maladie d'Alzheimer en affectant la structure et la fonction des neurones dans l'Er Zhi Wan.

Le tryptophane est un acide aminé essentiel pour le corps humain, impliqué dans la synthèse des protéines et de certaines substances actives importantes (sérotonine, nicotinamide adénine dinucléotide et niacine). Un déséquilibre de la voie urinaire des acides aminés chez le chien est associé à la maladie d'Alzheimer. La voie de la kynurénine comporte deux branches, conduisant à la formation de xanthine et de kynurénine ou à la production de 3-hydroxyanthranilate et de 3-méthoxyanthranilate. L'acide urique canin, en tant qu'antagoniste du récepteur N-méthyl-D-aspartate, est considéré comme ayant des effets neuroprotecteurs, tandis que les métabolites des autres branches, y compris l'acide 3-hydroxyanthranilique et les sels de l'acide 3-méthoxyanthranilique, sont considérés comme neurotoxiques. L'accumulation d'acide 3-hydroxyanthranilique et de sels d'acide 3-méthoxyanthranilique peut entraîner l'apoptose des astrocytes et de certaines cellules nerveuses, affaiblissant ainsi le travail du réseau neuronal microglial, réduisant la synthèse des facteurs neurotrophiques et causant des dommages à l'ensemble du système nerveux. L'Er Zhi Wan réduit la teneur en 3-hydroxyanthranilate dans l'urine des rats atteints de la maladie d'Alzheimer, ce qui indique que l'Er Zhi Wan peut protéger les cellules nerveuses en réduisant les substances neurotoxiques.

En outre, des études ont montré que la protéase tissulaire D pourrait être un facteur de diagnostic important pour la maladie d'Alzheimer. L'étude a examiné les changements dans certains niveaux de protéines associés à la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer dans des échantillons de plasma provenant de sujets témoins et de patients souffrant de troubles cognitifs. Afin de classer précisément la maladie, 56 participants ont subi des hyperintensités de la matière blanche en utilisant des tests cognitifs cliniques, la tomographie par émission de positons de l'amyloïde et des scores d'imagerie par résonance magnétique. Les taux plasmatiques de cathepsine D chez les sujets ont été examinés par immunoblotting et dosage immuno-enzymatique (ELISA). Examiner la corrélation entre les taux plasmatiques de protéase D tissulaire et les facteurs liés à la maladie d'Alzheimer ainsi que les caractéristiques cliniques par le biais d'une analyse statistique. L'analyse quantitative par immunoblotting et ELISA a permis de constater que, par rapport au groupe témoin, les taux plasmatiques de cathepsine D (une importante protéase lysosomale) déposée dans les plaques amyloïdes du cerveau étaient réduits. Le taux de cathepsine D plasmatique est en corrélation négative avec le score total de l'échelle d'évaluation de la démence clinique. Le modèle de régression logistique multivarié complet indique que les niveaux de protéase D tissulaire plasmatique sont très efficaces pour distinguer les patients atteints de la maladie d'Alzheimer de ceux qui ne le sont pas. Ces résultats indiquent que les taux plasmatiques de protéase D tissulaire sont étroitement liés à la MA et peuvent être développés en tant que biomarqueur diagnostique sélecteur phénologique de la MA.

Après l'intervention de l'Er Zhi Wan chez des rats MA, les niveaux d'uridine, d'acide 3-hydroxyanthranilique, de sulfate de p-crésol, de p-crésol, de N-acétylsérotonine, de sulfate de 3-méthoxy-4-hydroxyphénylène glycol, l'acide 4-guanidinobutyrique, l'adénosine, la créatinine, l'acide vanillique, la taurine, l'indolyloxy-sulfate, l'hypervanadate, l'acide citrique et la phénylacétylglycine sont revenus à la normale. Les résultats de l'analyse d'enrichissement des voies indiquent que l'Er Zhi Wan peut permettre une intervention synergique dans la MA en régulant des processus tels que le métabolisme du tryptophane, le métabolisme de la taurine et de la faible taurine, le cycle de l'acide citrique (cycle TCA), le métabolisme du glyoxylate et de l'acide dicarboxylique. Les résultats de la pharmacologie en réseau montrent que plusieurs composants de la formule agissent ensemble, impliquant plusieurs cibles liées à la maladie d'Alzheimer, ce qui reflète l'effet synergique de plusieurs composants et cibles dans les prescriptions de la médecine traditionnelle chinoise. La découverte la plus importante est l'intersection de la métabolomique et de la pharmacologie de réseau, à savoir la cathepsine D, qui pourrait être la cible principale et la clé de l'efficacité de l'Er Zhi Wan dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. Le composant agissant directement sur cette cathepsine est la quercétine, présente à la fois dans le Ligustrum lucidum et l'Alternanthera philoxeroides, et qui a été confirmée comme l'un des ingrédients efficaces de cette formule. Sur la base des résultats ci-dessus, cette étude estime qu'elle a une importance significative pour le traitement de la MA, et les recherches de validation ultérieures se concentreront progressivement sur les travaux liés à la quercétine sur la protéase tissulaire D. La conclusion de cette étude fournit une base théorique pour l'étude du mécanisme anti-MA de l'Er Zhi Wan, et d'autres recherches sont encore nécessaires.