Exploration du mécanisme d'action de l'émodine dans le traitement des lésions rénales aiguës liées au sepsis sur la base de l'exploration des données et de la vérification expérimentale
La septicémie est un dysfonctionnement organique potentiellement mortel causé par un déséquilibre dans la réponse de l'hôte à l'infection. Les reins sont l'un des organes les plus souvent touchés par le sepsis, et l'insuffisance rénale aiguë associée au sepsis (IRA) devient souvent la cause directe du décès des patients atteints de sepsis, avec un taux de mortalité élevé, ce qui pose des défis sans précédent aux médecins cliniciens. L'insuffisance rénale aiguë persiste et augmente le risque potentiel d'insuffisance rénale chronique (IRC). Les patients survivants évoluent souvent inévitablement vers l'insuffisance rénale terminale (IRT), ce qui constitue une menace sérieuse pour leur qualité de vie et leur sécurité.
Malheureusement, la capacité actuelle à prévenir et à traiter le SA-AKI est très limitée. Les thérapies actives à base de liquide ne sont pas toujours fondées sur des preuves médicales fiables et peuvent même être nocives. L'utilisation de médicaments vasoactifs pour maintenir la pression artérielle nécessite un équilibre entre la grande circulation et la microcirculation, et il n'y a pas de consensus sur l'objectif de pression artérielle à maintenir pour aider à prévenir la survenue de l'IRA. Si la prévention rénale échoue, il faut recourir à la thérapie de remplacement rénal (TRR) pour le traitement, mais le moment optimal et la méthode d'intervention de la TRR ne sont pas clairs. Si les patients atteints d'IRA-SA survivent, bien que la fonction rénale de la plupart d'entre eux se rétablisse, on sait peu de choses sur les mécanismes de réparation des reins ou sur l'échec de la réparation de la fonction rénale, et le risque d'évolution vers l'IRC et l'IRT est plus élevé tout au long de la vie. Jusqu'à présent, il n'existe pas de médicament défini et fiable pour traiter l'insuffisance rénale aiguë. Les mesures conventionnelles de traitement clinique sont principalement la substitution rénale et le traitement symptomatique global. Le rétablissement de la fonction rénale dépend du soutien fiable du rein lui-même dans l'ensemble de l'organisme. Par conséquent, la recherche de médicaments ou de mesures capables de prévenir ou de traiter efficacement l'IRA de manière précoce et opportune, d'éviter l'apparition d'une maladie rénale chronique ou de promouvoir la réparation des reins, présente une valeur clinique importante pour réduire le taux de mortalité des patients atteints de septicémie et pour améliorer la qualité de vie des patients survivants.
L'émodine est un composé naturel extrait d'herbes chinoises telles que la rhubarbe et le Polygonum cuspidatum, qui a divers effets pharmacologiques, notamment anti-inflammatoires, antiviraux et antitumoraux. Des études antérieures ont confirmé que l'émodine a un effet protecteur sur les patients atteints de septicémie ; des études récentes ont montré que l'émodine a un effet protecteur contre les dommages causés par le stress oxydatif, l'inflammation et l'apoptose cellulaire. Cependant, on ne sait toujours pas si l'émodine peut améliorer le pronostic des patients atteints de SA-AKI. Cette étude explorera les gènes clés impliqués dans la pathogenèse du SA-AKI par le biais de bases de données liées aux sciences de la vie, et analysera les voies de signalisation inflammatoires impliquées dans ces gènes clés. En outre, des expériences animales ont été menées pour étudier si l'émodine affecte la voie inflammatoire du SA-AKI et son effet protecteur et son mécanisme sur les rats SA-AKI, fournissant ainsi de nouvelles idées pour la prévention et le traitement du SA-AKI.

La recherche a montré que la pathogenèse du SA-AKI est multifactorielle et complexe, impliquant l'interaction entre l'inflammation, le dysfonctionnement microcirculatoire et la reprogrammation métabolique. Sa physiopathologie implique des dommages et des dysfonctionnements de plusieurs types de cellules. Dans le processus de septicémie, les bactéries libèrent des endotoxines ou des substances similaires, qui activent les cellules inflammatoires telles que les neutrophiles, les monocytes et les cellules endothéliales de l'organisme, libérant une grande quantité de médiateurs inflammatoires endogènes dans la circulation sanguine. D'une part, cela cause des dommages à de nombreux organes, y compris les reins, et d'autre part, cela active davantage de cellules inflammatoires à participer à la maladie, formant une réponse maligne du réseau immunitaire. Dans le modèle de SA-AKI induit par le lipopolysaccharide (LPS) chez le rat SD, le nérolidol atténue le SA-AKI en inhibant les voies de signalisation NF - κ B et Toll like receptor 4 (TLR4). Il a été confirmé que la voie TLR4/NF - κ B est impliquée dans le processus de réponse à l'inflammation rénale, et l'inhibition de la réponse inflammatoire médiée par TLR4/NF - κ B a un effet protecteur sur l'IRA induite par le LPS. On peut constater que la réponse inflammatoire est un mécanisme important dans la pathogenèse de l'insuffisance rénale aiguë, et que l'inhibition de la voie de la réponse inflammatoire est une option thérapeutique importante pour le sepsis, apportant de nouvelles idées pour le traitement clinique des patients souffrant d'insuffisance rénale aiguë.
Cette étude a utilisé une base de données biologiques pour analyser 2801 cibles clés impliquées dans la pathogenèse de SA-AKI. L'analyse KEGG de ces cibles a révélé un total de 5 voies de signalisation de la réponse inflammatoire, parmi lesquelles la voie de signalisation du TNF et la voie de signalisation de l'IL-17 occupent une place importante, et la voie de signalisation NF - κ B a servi de plaque tournante pour les deux voies afin de participer à la pathogenèse du SA-AKI. Dans la voie de signalisation du TNF, le TNF-α est non seulement le principal activateur en amont de la voie de signalisation NF - κ B, mais il sert également de molécule sensible en aval de la voie de signalisation NF - κ B, ce qui suggère qu'il favorise la voie de signalisation NF - κ B par une rétroaction positive, et que les deux se complètent l'un l'autre. Dans la voie de signalisation de l'IL-17, l'IL-17A est le principal facteur d'initiation de la famille IL-17, et les cellules Th17 sont ses principales cellules sécrétrices. Dans le modèle induit par le CLP, on a constaté que l'IL-17A est fortement exprimée dans la cavité abdominale et qu'elle joue un rôle clé dans la réponse inflammatoire après une septicémie grave. La neutralisation de l'IL-17A dans la cavité abdominale peut réduire la production de cytokines pro-inflammatoires. Parallèlement, des études ont montré que le récepteur Toll 9 (TLR9) dans les cellules dendritiques (DC) peut jouer un rôle clé dans le développement du SA-AKI en médiant la production d'IL-17A par les cellules T gamma delta ; d'autres études ont montré que l'élimination de l'IL-17A peut prévenir le SA-AKI. Ce qui précède indique que le TNF-α et l'IL-17A sont des facteurs pro-inflammatoires dans la septicémie, et que les voies de signalisation du TNF et de l'IL-17 sont largement impliquées dans l'apparition et le développement de la septicémie, ce qui est cohérent avec les résultats de l'analyse des données.

De nombreuses études ont été menées sur le traitement de la septicémie par l'émodine, principalement sur les tissus cérébraux, sanguins, cardiaques, intestinaux et pulmonaires. Dans l'encéphalopathie associée au sepsis (SAE), l'émodine peut améliorer la déficience cognitive et les dommages pathologiques, et inhiber l'inflammation induite par le CLP chez les souris en régulant à la hausse la signalisation BDNF/TrkB. Dans le système sanguin, l'émodine régule la P-sélectine, améliore la numération plaquettaire et la capacité d'agrégation au stade avancé de la septicémie, et renforce l'activité du facteur de coagulation endogène et la fonction du fibrinogène, exerçant ainsi des effets anti-inflammatoires. Dans la cardiomyopathie septique, il a été constaté que l'émodine peut inverser le dysfonctionnement cardiaque et améliorer l'état du myocarde chez les rats septiques, ce qui peut être lié à son inhibition de l'activation de l'inflammasome. Dans les lésions intestinales induites par le sepsis, l'émodine peut améliorer les lésions de la muqueuse intestinale en réduisant les niveaux de facteurs inflammatoires et de marqueurs du stress oxydatif, et son mécanisme d'action peut être lié à la voie VDR/Nrf2/HO-1 ; et en augmentant le niveau d'expression de la protéine de la jonction serrée (TJ), elle protège l'intégrité de la barrière intestinale et inhibe la perméabilité de la barrière intestinale. En plus d'améliorer la réponse inflammatoire et la fonction de barrière de l'intestin, l'émodine peut également empêcher le déplacement d'Escherichia coli, prévenir la propagation et le transfert des bactéries et réduire les dommages secondaires causés par les bactéries. Dans les lésions pulmonaires aiguës liées au sepsis, l'émodine peut inhiber les voies NF - κ B et HMGB1 (High Mobility Group Box 1), réduisant ainsi le stress oxydatif pulmonaire et la réponse inflammatoire. Une autre étude sur les poumons est basée sur la voie de l'autophagie, et l'intervention de l'émodine peut prévenir efficacement la progression des lésions pulmonaires aiguës. En outre, d'autres études ont montré que l'émodine peut atténuer efficacement l'œdème du tissu pulmonaire dans les lésions pulmonaires aiguës induites par le sepsis en régulant l'aquaporine (AQP), la TJ, les facteurs inflammatoires et l'apoptose des cellules pulmonaires. L'étude de l'émodine sur les lésions pulmonaires aiguës induites par le sepsis n'a pas encore été rapportée. Cette étude a révélé que les rats du modèle CLP traités à l'émodine présentaient une diminution de l'expression du TNF-α, de l'IL-17 et de l'IFN-γ dans les résultats ELISA, ce qui est cohérent avec l'effet inhibiteur de l'émodine sur l'inflammation due au sepsis.
Le même effet de l'émodine sur l'axe inflammatoire Th17/Treg a également été élucidé. Dans l'étude sur la pancréatite aiguë, il a été constaté que l'émodine inhibe la réponse immunitaire dans la pancréatite aiguë sévère en régulant le rapport IFN-γ/IL-17, atténuant ainsi le dysfonctionnement de la barrière intestinale. Cette étude a également montré que l'émodine peut réduire l'expression de l'IL-17A dans la pancréatite aiguë sévère et améliorer la réponse inflammatoire.
En résumé, cette étude a permis d'identifier 2801 gènes clés impliqués dans la pathogenèse de l'émodine grâce à l'exploration de données. L'analyse des processus biologiques GO suggère que les fonctions biologiques de ces cibles impliquent principalement la transduction des signaux membranaires, la régulation vasculaire et la cicatrisation des plaies. L'analyse de l'enrichissement des voies KEGG a montré que les voies de signalisation TNF, IL-17, PI3K Akt, NF - κ B et MAPK étaient enrichies dans les voies de signalisation liées à l'inflammation. La vérification expérimentale a montré que le traitement à l'émodine améliorait la fonction rénale chez les SA-AKI, et que les niveaux de stress oxydatif (MDA) et de cytokines inflammatoires (TNF-α, IL-17 et IFN-γ) diminuaient. L'expression protéique de l'IL-17A, du TNF-α, du TRAF6, du NF- κ Bp65 et le niveau de phosphorylation de l'I κ B α ont été significativement réduits par rapport au groupe CLP, ce qui est cohérent avec les résultats de l'analyse des données. Il est suggéré que l'émodine peut améliorer le SA-AKI chez les rats, ce qui peut être lié aux voies de signalisation IL-17/NF - κ B et TNF/NF - κ B.