Le cinnamaldéhyde induit l'apoptose et réduit l'expression de la protéine HPVE6/E7 dans les cellules Siha du cancer du col de l'utérus humain
Le cancer du col de l'utérus est l'une des tumeurs malignes les plus fréquentes dans l'appareil reproducteur féminin. Plus de 99% des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus sont associées à une infection à papillomavirus humain (HPV) à haut risque, les HPV16 et HPV18 étant des phénotypes à haut risque courants. Ces dernières années, le taux d'incidence du cancer du col de l'utérus a considérablement augmenté. Bien que la radiothérapie/chimiothérapie médicamenteuse et le traitement chirurgical aient certains effets sur le cancer du col de l'utérus au stade précoce, l'effet du traitement sur le cancer du col de l'utérus au stade moyen et avancé n'est pas bon, et le taux de récurrence est élevé, avec des effets secondaires évidents. Les E6/E7, principaux oncogènes du cancer du col de l'utérus, sont à l'origine des changements initiaux dans les cellules épithéliales et peuvent favoriser la prolifération des cellules hôtes et l'amplification virale. La recherche a montré que les oncogènes E6/E7 du VPH sont devenus des cibles médicamenteuses potentielles pour le traitement du cancer du col de l'utérus. Par conséquent, les composés naturels qui induisent la dégradation des E6/E7 peuvent constituer une source importante de médicaments contre le cancer du col de l'utérus.
La cannelle, l'un des médicaments traditionnels chinois les plus couramment utilisés dans la pratique clinique, est considérée comme "le plus long de tous les médicaments". Le cinnamaldéhyde (CA), principal composant de l'huile volatile de cannelle, est un composé naturel de petite taille. La recherche a montré qu'il possède diverses activités pharmacologiques telles que des effets antipyrétiques, anti-inflammatoires et hypoglycémiques, et qu'il peut inhiber la prolifération de diverses cellules tumorales telles que le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du foie, le cancer gastrique et le mélanome, présentant ainsi certains effets antitumoraux. Cependant, le mécanisme moléculaire d'induction de l'apoptose des cellules tumorales n'a pas été entièrement élucidé, et il existe peu de rapports sur ses effets anti-cancer du col de l'utérus. Cette étude a utilisé des cellules Siha du cancer du col de l'utérus pour étudier l'effet anticancéreux et le mécanisme de l'AC in vitro, fournissant ainsi une base théorique et expérimentale supplémentaire pour la recherche sur le cancer du col de l'utérus.

 

Le cancer du col de l'utérus est l'une des tumeurs malignes gynécologiques les plus courantes, souvent accompagnée de taux élevés de récidive et de métastases, ce qui constitue une menace sérieuse pour la santé des femmes. Ces dernières années, les composés naturels ont été largement explorés en tant que traitements potentiels du cancer du col de l'utérus en inhibant E6/E7. Par exemple, la tanshinone IIA inhibe E6/E7 au niveau transcriptionnel, entraînant une inhibition de la croissance dépendante de la p53 dans les cellules cancéreuses du col de l'utérus ; l'acide anisolique réduit l'expression de E6/E7 au niveau protéique dans les cellules cancéreuses du col de l'utérus par dégradation protéasomale, et induit une apoptose mitochondriale indépendante de la p53 ; le N-benzylcinnamamide favorise l'apoptose dans les cellules cancéreuses du col de l'utérus en inhibant les niveaux d'ARNm de E6/E7. Dans cette étude, nous avons rapporté pour la première fois que l'AC peut induire l'apoptose dans les cellules Siha et réguler à la baisse les niveaux d'expression des protéines HPV E6/E7.

Un cycle cellulaire anormal est l'une des principales causes de la formation de tumeurs, et ses mécanismes de régulation comprennent l'entraînement et la surveillance du cycle cellulaire. Lorsque le mécanisme d'entraînement est endommagé, il peut conduire à une croissance incontrôlée des cellules normales et à leur transformation en cellules tumorales. Lorsque le mécanisme de surveillance est endommagé, il peut induire des troubles fonctionnels dans la réparation de l'ADN et la mort cellulaire, aggravant ainsi l'ensemble du mécanisme de régulation. Nous avons constaté par cytométrie de flux que l'AC peut induire une augmentation significative de la proportion de cellules en phase G2/M dans les cellules Siha, ce qui indique que l'AC est bloqué dans la phase G2/M. L'apoptose est une forme de mort cellulaire programmée, qui implique principalement la voie de signalisation du récepteur de la mort, la voie de signalisation mitochondriale et la voie de signalisation du réticulum endoplasmique. Les protéines représentatives de la "voie de signalisation mitochondriale" sont Bcl-2 et Bax, qui sont activées lors de la réception de signaux de mort intracellulaires et interagissent entre elles dans la membrane externe ou le cytoplasme des mitochondries, provoquant des changements dans la perméabilité de la membrane mitochondriale, la perte du potentiel transmembranaire et la libération du cytochrome C et d'autres protéines. Dans l'expérience préliminaire, nous avons d'abord confirmé par la coloration au Hoechst 33342 que l'AC induit l'apoptose dans les cellules Siha ; par la suite, la détection de la sonde fluorescente JC-1 a permis de constater que l'AC réduit de manière significative le potentiel transmembranaire des mitochondries dans les cellules Siha ; une vérification ultérieure par Western blot a révélé que l'AC réduit les protéines antiapoptotiques Bcl-2 et Survivin dans les cellules Siha, tout en augmentant la protéine pro-apoptotique Bax, ce qui indique encore l'apparition de l'apoptose cellulaire. Les protéines E6/E7 contribuent à maintenir le phénotype malin des cellules cancéreuses du col de l'utérus infectées par le VPH et peuvent réguler de nombreuses molécules liées aux voies de survie et d'apoptose cellulaires. Cet article démontre que l'AC peut réguler à la baisse les niveaux d'expression de E6/E7, induisant ainsi l'apoptose dans les cellules Siha infectées par le HPV. Par la suite, nous avons étudié le mécanisme spécifique de la dégradation de E6/E7 induite par l'AC. Les résultats ont montré que l'action préalable de l'inhibiteur du protéasome MG132 réduisait de manière significative la dégradation de E6/E7 induite par l'AC, ce qui indique que ces deux protéines ont été préalablement dégradées par le protéasome.

Les effets des médicaments à petites molécules sur la fonction des gènes dépendent de la concentration. Si un médicament à petite molécule peut exercer des effets antitumoraux, il peut utiliser des concentrations sublétales pour rechercher des médicaments susceptibles de le tuer en synergie. Cette méthode est appelée stratégie de criblage génomique chimique. En raison de la sélectivité des médicaments de chimiothérapie pour le traitement du cancer du col de l'utérus dans la pratique clinique et du risque de résistance aux médicaments et d'autres effets secondaires en cas d'utilisation à long terme, les schémas thérapeutiques combinés cliniques existants ne sont efficaces que pour certaines patientes. Par conséquent, la recherche et le développement de nouveaux médicaments thérapeutiques et de schémas thérapeutiques combinés constituent le travail de recherche que nous devons effectuer. Dans cette étude, nous avons utilisé une stratégie de criblage génomique chimique pour détecter l'effet synergique de l'AC avec les médicaments couramment utilisés contre le cancer du col de l'utérus TAX, Pt et 5-FU dans les cellules Siha. Les résultats ont confirmé que la combinaison de l'AC et des médicaments chimiothérapeutiques susmentionnés peut présenter des effets synergiques à une certaine concentration, et que l'effet du groupe de thérapie combinée est meilleur que celui du groupe de monothérapie, avec une signification statistique. Selon les rapports de la littérature, les médicaments de chimiothérapie susmentionnés peuvent causer des dommages à l'ADN et bloquer le cycle cellulaire au cours du processus antitumoral ; parmi eux, TAX peut bloquer la phase G2M ; Pt peut bloquer la phase G2M ; 5-FU peut bloquer la phase G0/G1. Les résultats de recherche de cet article suggèrent que l'AC peut exercer un effet synergique avec les médicaments chimiothérapeutiques susmentionnés en bloquant conjointement le cycle cellulaire, induisant ainsi l'apoptose des cellules et renforçant son effet anti-cancer du col de l'utérus.

En résumé, cette étude confirme que l'AC induit l'apoptose dans les cellules Siha par la voie mitochondriale et régule l'expression des protéines HPV E6/E7 par la voie du protéasome ; simultanément, il peut présenter des effets synergiques avec divers médicaments de chimiothérapie couramment utilisés pour le cancer du col de l'utérus au niveau cellulaire. La recherche ci-dessus fournit de nouvelles idées de recherche pour un meilleur traitement du cancer du col de l'utérus, et propose également de nouveaux schémas de thérapie combinée, fournissant une base théorique pour réduire la résistance des patients aux médicaments dans le traitement du cancer du col de l'utérus et améliorer l'efficacité pour les patients.