Le mécanisme de l'artésunate atténuant la fibrose de la rate chez les rats atteints de diabète de type 2 basé sur la voie TGF - β/Smad
Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie métabolique chronique. Le taux d'incidence du DT2 ne cessant d'augmenter, il est devenu la troisième maladie chronique menaçant la santé humaine dans le monde. En outre, le taux d'incidence et la prévalence chez les jeunes sont en augmentation dans le monde entier. Si le diabète n'est pas traité à temps, une série de maladies graves et de lésions des organes cibles se produiront, ce qui raccourcira la durée de vie des patients diabétiques. Lorsque la glycémie élevée des patients atteints de DT2 provoque un stress oxydatif et des niveaux élevés de facteurs inflammatoires, elle peut entraîner l'apoptose des cellules spléniques et un dysfonctionnement immunitaire, ce qui finit par provoquer des lésions spléniques. Dans le même temps, une réponse inflammatoire excessive peut provoquer une fibrose splénique, et la prolifération des fibres de collagène peut restreindre davantage l'apport sanguin splénique, causant des dommages irréversibles aux patients. Cependant, il n'existe actuellement aucune méthode efficace pour prévenir et traiter les lésions spléniques et la fibrose chez les patients atteints de DT2. Cependant, le facteur de croissance transformant bêta (TGF - β) et sa principale voie TGF - β/Smad sont étroitement liés à la progression de la fibrose. Des études ont montré que le TGF-β/Smad joue un rôle régulateur important dans les processus de fibrose dans divers organes tels que la fibrose pulmonaire, la fibrose rénale, la fibrose hépatique et la fibrose pancréatique. Cependant, il existe peu de rapports nationaux et internationaux sur la question de savoir s'il est lié à la fibrose splénique.
L'artésunate (ART), un composé naturel de lactone sesquiterpénique extrait de l'artémisinine, une plante médicinale chinoise, est un médicament de première intention pour le traitement des agents antipaludiques. Ces dernières années, la recherche a également découvert que l'ART a des effets anti-tumoraux, de régulation immunitaire, anti-virus, anti-fibrose et autres. Les premières recherches du groupe de recherche ont montré que l'ART peut non seulement réduire la glycémie des rats diabétiques, mais aussi avoir un effet préventif sur les reins, la fibrose pulmonaire et le stress oxydatif. Cependant, l'impact de l'ART sur le tissu de la rate du DT2 et sa fibrose n'a pas été étudié, et le mécanisme associé n'a pas été révélé. Par conséquent, cette expérience vise à observer l'effet de l'ART sur la structure de la rate et la fibrose des rats atteints de diabète de type 2 en établissant un modèle de rat atteint de diabète de type 2. Elle vise également à déterminer si cet effet peut être lié à la voie TGF-β/Smad.

La rate est le plus grand organe immunitaire du corps humain, et ses fonctions comprennent principalement la filtration du sang, les globules rouges, le vieillissement des antigènes et des corps étrangers, et la réponse immunitaire. Le DT2 est un groupe de maladies métaboliques, et l'hyperglycémie à long terme peut provoquer un stress oxydatif et endommager de nombreux organes. Dans des conditions de stress oxydatif, des cytokines anormales sont produites dans le tissu de la rate, ce qui entraîne une hypertrophie et une fibrose de la rate et, par conséquent, des lésions de la rate chez les patients. Lorsque le tissu de la rate subit une fibrose, l'intima de l'artère centrale s'épaissit et les fibres de collagène environnantes prolifèrent, ce qui limite l'expansion des sinusoïdes spléniques et entraîne une diminution de la fonction de stockage du sang, d'où un flux sanguin insuffisant et une atteinte à ses fonctions physiologiques d'origine. Les recherches préliminaires du groupe de recherche ont montré que les rats atteints de DT2 peuvent exercer efficacement les effets du médicament sans provoquer de toxicité hépatique à une concentration d'ART de 50mg/kg. Cette concentration a donc été choisie comme concentration finale de l'expérience. Dans cette expérience, un modèle de rat SD a été établi et la metformine, un médicament couramment utilisé pour traiter le DT2, a été utilisée comme contrôle positif. La coloration HE a montré que l'artère centrale de la rate chez les rats atteints de DT2 était épaissie et que le bord du cordon splénique était étroit. Après traitement, la structure de la rate s'est améliorée. La coloration de Masson a montré que les fibres de collagène autour de l'artère centrale et de la veine dans le groupe DM étaient plus nombreuses que dans le groupe CON, tandis que le dépôt de fibres bleues dans chaque groupe de médicaments était réduit, et la différence était statistiquement significative, ce qui suggère dans une certaine mesure que l'ART a un effet protecteur sur la structure et la fibrose de la rate.
Le principe de la fibrose est le processus pathologique de nécrose des cellules parenchymateuses d'un organe causé par l'inflammation, l'augmentation anormale et le dépôt excessif de la matrice extracellulaire (MEC) dans les tissus, qui est également un symptôme courant du DT2, y compris la fibrose rénale, la fibrose pulmonaire, la fibrose hépatique, etc. Plus il y a de tissu conjonctif fibreux dans les tissus, plus les cellules meurent facilement, ce qui conduit finalement à la défaillance de l'organe. Le mécanisme de la fibrose est principalement lié à la voie TGF-β/Smad. Le TGF-β est un facteur important de la fibrose, régulant la croissance cellulaire et l'apoptose, y compris trois sous-types. Parmi eux, le TGF - β 1 a l'activité la plus forte et joue un rôle important dans le processus de fibrose. D'une part, il favorise la production d'ECM et induit la fibrose par sa propre voie de signalisation. D'autre part, elle peut inhiber la production de métalloprotéinases matricielles (MMP) et favoriser l'augmentation du collagène, exacerbant ainsi la fibrose. La famille de protéines humaines recombinantes (membre de la famille smad) est une famille de protéines réceptrices clés en aval du TGF-β, comprenant des types activés tels que Smad2, Smad3, Smad5, et des types inhibiteurs comprenant principalement smad7. Smad7, en tant que régulateur négatif clé de la signalisation du TGF-β, peut inhiber la fibrose en bloquant l'activité du récepteur, en induisant la dégradation du récepteur ou en interférant avec la liaison Smad2/3-ADN. En cas de fibrose tissulaire chez les patients diabétiques, l'expression du TGF - β 1 augmente et se lie spécifiquement à Smad2 et Smad3. Smad7 est inhibé, ce qui augmente la transmission du signal de la membrane cellulaire au noyau, activant ainsi le gène cible en aval pour promouvoir la fibrose. La recherche montre que lorsque la voie TGF-β/Smad est activée, le gène cible en aval, le collagène I, augmente également dans le dépôt des tissus, aggravant ainsi le degré de fibrose tissulaire.
Zhang et al. ont découvert qu'une forte dose de zinc pouvait prévenir et traiter la fibrose splénique, et que son mécanisme pouvait être obtenu en réduisant la teneur en TGF-β, en collagène I et en α-actine musculaire lisse (α-SMA) dans le tissu splénique, augmentant ainsi la dégradation de l'ECM. Certains chercheurs ont également découvert que la voie de signalisation TGF-β/Smad est impliquée dans le processus de fibrose de l'organe cible du diabète. Après traitement, elle peut améliorer la fibrose de l'organe cible du diabète en réduisant l'expression du collagène I, du TGF-β, de Smad2 et de Smad3. Dans cette expérience, l'immunohistochimie, le Western blot et la PCR qRT ont montré que la teneur en TGF-β 1, Smad2 et collagène I dans le tissu de la rate des rats du groupe DM était significativement plus élevée que celle du groupe CON, tandis que l'expression de Smad7 était diminuée. Les niveaux d'expression des protéines et de l'ARNm du TGF-β 1, de la Smad2 et du collagène I ont été significativement réduits, et la teneur en Smad7 a été significativement augmentée dans chaque groupe de médicaments, avec des différences statistiques cohérentes avec les résultats ci-dessus.
En résumé, l'ART peut non seulement réduire le taux de sucre dans le sang des rats atteints de DT2, mais elle a également de grandes chances de modifier l'indice de la rate, le poids de la rate et la structure de la rate des rats atteints de DT2. Elle révèle également que l'ART joue un certain rôle dans la prévention et le traitement de la fibrose de la rate chez les rats atteints de diabète de type 2, et que l'effet du groupe combiné semble plus important. Son mécanisme peut également être lié à l'inhibition de la voie de signalisation TGF-β/Smad, ce qui fournit une base théorique pour l'étude du traitement médicamenteux des lésions et de la fibrose de la rate chez les rats atteints de diabète de type 2.