Quelles sont les réglementations étrangères relatives aux matières premières du nicotinamide mononucléotide ?

Le bêta-nicotinamide mononucléotide (NMN) est la matière première actuelle de "Netflix". Dans sa "Réponse à la recommandation n° 1067 de la quatrième session du 13e Congrès national du peuple", l'Administration nationale de contrôle et de régulation des marchés (SAMSAR) soutient la recherche fondamentale sur le NMN et les produits connexes, et oriente le développement normalisé du NMN et des produits connexes.
Actuellement, les produits NMN circulant en Chine sont principalement vendus dans le cadre du commerce électronique transfrontalier et, avec le développement du marché, de plus en plus de directions de recherche scientifique sont impliquées. Dans ce qui suit, nous présenterons l'échelle du marché, la composition des matières premières, les réglementations étrangères, les allégations d'efficacité, la sécurité, etc. et nous espérons également permettre aux consommateurs de mieux comprendre le développement des NMN à l'étranger.
1. Les données du cabinet d'études de marché américain (GlobeNewswire) montrent que les ventes mondiales de matières premières NMN en 2022 sont estimées à 280 millions de dollars américains, et l'on prévoit que d'ici 2028, les ventes de matières premières NMN atteindront 496 millions de dollars américains, soit un taux de croissance annuel composé de 10,0% [1]. Les principaux fournisseurs sont GeneHarbor, Herbalmax, Shinkowa (Japon) et EffePharm. La part combinée des matières premières de ces quatre fournisseurs a atteint une part de marché de 83%.

Selon les données d'AiMedia Data Center, la taille du marché des aliments contenant des ingrédients NMN a atteint 5,106 milliards de yuans en 2020, soit une croissance annuelle de 34,87%, et devrait atteindre 27,013 milliards de yuans en 2023, avec un taux de croissance de près de 70,25%, soit un taux de croissance relativement rapide de l'industrie [2]. La taille du marché et le taux de croissance sont indiqués dans la figure ci-dessous.

Les données ci-dessus montrent que les fournisseurs actuels de matières premières sont essentiellement des entreprises chinoises, ce qui démontre pleinement que les matières premières chinoises présentent un avantage concurrentiel considérable à l'échelle mondiale. Avec l'approfondissement continu de notre recherche fondamentale, ce produit pourrait devenir une variété essentielle de matières premières pour compléments alimentaires exportées par la Chine, ainsi qu'une incarnation concrète de la stratégie chinoise d'"exportation" de produits alimentaires de santé. En outre, la taille du marché chinois est également la plus importante au monde, ce qui démontre pleinement que si le NMN est utilisé à l'avenir comme nouvel ingrédient alimentaire ou ingrédient d'aliments diététiques, il pourra mieux répondre aux besoins des consommateurs.
2) Matière première Le β-nicotinamide mononucléotide (NMN) est un nucléotide dérivé du ribose et du nicotinamide. Le NMN est la substance précurseur du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+).
Des études ont montré que les mammifères ne peuvent pas ingérer directement du NAD+ et que, pour maintenir l'homéostasie du NAD+ dans l'organisme, la biosynthèse du NAD+ chez les mammifères repose principalement sur la voie de remédiation du nicotinamide impliquant des précurseurs tels que le NAM et l'acide ribonucléique nicotinamide (NRNA) [3].
Actuellement, les précurseurs de l'acide ribonucléique nicotinamide comprennent principalement les deux composés suivants : le β-nicotinamide mononucléotide (NMN) et le nicotinamide riboside (NR), et leurs formules structurelles correspondantes sont indiquées ci-dessous.

La formule structurelle ci-dessus montre que le NMN ne possède qu'un groupe phosphate de plus que le NR, et que les autres structures sont plus ou moins identiques. Il a été démontré que le NR est converti en NMN par les nucléosides kinases nicotinamide (NRK) après avoir pénétré dans la cellule.
Chez les mammifères, le NMN est généré à partir du Nicotinamide (Nam) catalysé par le Nampt, puis le NMN est catalysé par la Nicotinamide mononucléotide adénosine transférase (Nmnat) pour générer du NAD+.
Le NMN extracellulaire doit être déphosphorylé en nicotinamide riboside (NR) pour pénétrer dans l'hépatocyte intracellulaire. Après avoir pénétré dans l'intracellulaire, le NR est phosphorylé par la Nicotinamide riboside kinase (NRK1) pour générer du NMN, qui est ensuite combiné avec de l'ATP pour générer du NAD+.
Le NMN est converti en NAD+ dans le corps humain afin de remplir ses fonctions physiologiques, telles que l'activation de l'enzyme Sirt1 (histone désacétylase, également connue sous le nom de protéine régulatrice du silencieux) dépendante du substrat NAD+, la régulation de la survie et de la mort des cellules, et le maintien de l'état d'oxydoréduction, etc. [4].
Les méthodes actuelles de préparation du NMN peuvent être divisées en deux catégories principales : la synthèse chimique et les méthodes biologiques. La méthode de synthèse chimique a été étudiée plus tôt et est principalement synthétisée par différentes étapes synthétiques utilisant le nicotinamide, le tétraacétyl ribose, etc. comme matières premières. Par rapport à la méthode de synthèse chimique, la préparation du NMN par méthode biologique présente les avantages d'un itinéraire technique simple, d'une opération pratique, d'une protection de l'environnement et d'un faible coût de production.
Actuellement, la synthèse enzymatique du NMN est principalement basée sur la génération de NMN par le nicotinamide phosphoribosyl pyrophosphate (PRPP) et le nicotinamide comme substrats catalysés par la nicotinamide phosphoribosyltransférase (Nampt ou Namprt). Le rendement de la NMN peut être augmenté en construisant la mutation de la NAMPT par des moyens artificiels ou en utilisant des bactéries génétiquement modifiées contenant la NAMPT pour réaliser une transformation efficace de la synthèse [5].
3. Réglementations étrangères Le β-nicotinamide mononucléotide (NMN) et le nicotinamide mononucléoside (NR) sont des substances précurseurs du NAD+. En tant qu'ingrédients alimentaires ou ingrédients de compléments alimentaires, leurs exigences dans les réglementations étrangères sont résumées dans le tableau suivant.

Comme on peut le voir, le NR est fondamentalement approuvé comme ingrédient alimentaire dans l'UE, aux États-Unis et au Japon, et il est équivalent à une source de vitamine B3 (niacine).NMN est réglementé comme ingrédient alimentaire au Japon et aux États-Unis.NMN/NR est réglementé comme produit de santé naturel au Canada.
De nombreuses entreprises chinoises demandent actuellement à la FDA de leur délivrer un nouvel ingrédient alimentaire (NDI), comme le montre le site web de la FDA (voir ci-dessous) [6].

Comme on peut le voir, les deux demandes numérotées 1234 et 1240 sont des demandes NMN, et la FDA a répondu à cette demande en conséquence.
Nous constatons également qu'un certain nombre de produits à base de NMN sont commercialisés aux États-Unis, comme en témoignent les documents d'application de la FDA sur les allégations de structure/fonction, comme indiqué ci-dessous [7].

Cette information semble contredire la demande de NDI, qui est une caractéristique de la réglementation américaine sur les compléments alimentaires. Selon la réglementation de la FDA sur les dépôts de NDI, les ingrédients qui ont été commercialisés aux États-Unis avant le 15 octobre 1994 peuvent être commercialisés directement sans dépôt de NDI. Si vous ne pouvez pas confirmer, vous pouvez demander le dépôt d'une NDI. Par conséquent, de nombreuses entreprises peuvent penser que cet ingrédient a été vendu sur le marché américain avant le 15 octobre 1994 et qu'il n'est donc pas nécessaire de déposer une demande de NDI.
4. Allégations fonctionnelles Ces dernières années, un nombre croissant d'études ont été menées sur les fonctions biologiques du NMN [8,9-18], telles que l'amélioration de la physiopathologie liée à l'âge et des conditions pathologiques, la réduction significative du déclin physiologique lié à l'âge, l'amélioration de l'état énergétique cellulaire, du système nerveux et de la cognition cérébrale (maladie d'Alzheimer), etc. Organisé comme indiqué dans le tableau ci-dessous.

Nous avons téléchargé une demande de structure/fonction pour Swanson Health Products, NMN dans la FDA américaine [19], dont une capture d'écran est présentée ci-dessous :

La traduction fait valoir ce qui suit : (1) Le NMN est un précurseur du NAD+ et est essentiel pour la santé cellulaire. (2) Métabolisme énergétique. (3) Peut contribuer à une glycémie saine et à la fonction métabolique. Toutefois, la plupart des allégations fonctionnelles connexes proviennent d'expériences sur les animaux, de sorte que l'on ne peut qu'affirmer provisoirement que le NMN a une certaine efficacité pertinente, qui doit encore être confirmée par une validation complète ultérieure, y compris une validation humaine et d'autres travaux approfondis.
5. Sécurité et recherche clinique Comme indiqué ci-dessus, la sécurité est un indicateur important de l'alimentation, et le NR a été approuvé comme ingrédient alimentaire dans les principaux pays et régions du monde, de sorte que sa sécurité a été prouvée, et le NMN, en tant que nouvel ingrédient, a été approuvé comme ingrédient alimentaire au Japon et peut être utilisé comme ingrédient de compléments alimentaires dans d'autres pays et régions, ce qui signifie que sa sécurité a été vérifiée. Le NMN, en tant que nouvel ingrédient, a été approuvé comme ingrédient alimentaire au Japon et peut être utilisé comme ingrédient de compléments alimentaires dans d'autres pays et régions importants, ce qui indique que sa sécurité a été vérifiée dans une certaine mesure.
Cependant, les données de sécurité sur les êtres humains sont encore insuffisantes et de nombreux essais cliniques sur le NMN dans le monde portent sur la sécurité et d'autres évaluations fonctionnelles connexes. Nous avons dressé une liste des études cliniques portant sur le NMN dans le monde, dont les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Comme le montrent les 28 études cliniques mentionnées ci-dessus, 10 études cliniques portaient sur la sécurité. On pense que les données relatives à la sécurité du NMN seront également présentées dans un avenir proche.
En résumé, le β-nicotinamide mononucléotide (NMN) et le nicotinamide mononucléoside (NR), en tant que précurseurs du NAD+, n'ont été vendus qu'en tant que matériel de recherche scientifique pour les organismes de recherche et ont coûté cher ces dernières années.
Ces dernières années, l'absorption et l'activité du NMN dans le corps humain ont été améliorées par certaines biotechnologies, et son coût de production a été réduit. Les expériences sur les animaux ont permis de vérifier de manière préliminaire son large éventail d'efficacité, et il a progressivement commencé à apparaître dans le domaine des compléments alimentaires dans les pays étrangers, mais le manque de données expérimentales sur les êtres humains n'a pas encore permis d'étayer de manière exhaustive les données de la recherche fondamentale.
It is believed that with the continuous development of global clinical research experiments, it will gradually be recognized by the government departments of the United States, the European Union and other countries. As a major country in the production of NMN raw materials, in addition to the accumulation of basic research data, it will gradually become a reality for NMN to become a new food ingredient and health food ingredient, so that it can better serve the Chinese consumers and satisfy the people’s pursuit of a healthy and beautiful life. References: 1. https://www.globenewswire.com/news-release/2022/07/14/2479548/0/en/Nicotinamide-Mononucleotide-NMN-Size-Share-Growth-2022- 2028-Latest-Developments-Revenue-Gross-Margin-Key-Players-Market-Drivers-Challenges-Trends-Distributors-Customers-and-Forecast. html.2. https://www.iimedia.cn/c1020/77260.html.3.RAJMAN L, CHWALEK K, SINCLAIR D A. Therapeutic potential of NAD-boosting molecules: the in vivo evidence [J]. Cell Metab, 2018, 27(3): 529-47.4. ZHAO Juan, ZHANG Jian, YU Zhijian et al. Progress in the study and application of nicotinamide mononucleotide [J]. Food Science and Technology, 2018, 43(4): 257-262.5. Yu Hanxiao, Zhu Mengjia, Shi Sweetie et al. Research progress on synthesis and application of nicotinamide mononucleotide [J]. Shandong Chemical Industry, 2022, 51(8):104-106.6. https://www.fda.gov/food/new-dietary-ingredients-ndi-notification-process/submitted-75-day-premarket- notifications-new-dietary-ingredients.7.https://www.regulations.gov/search?filter=Nicotinamide%20Mononucleotide.8.Mills K F, Yoshida S , Stein L R, et al. Long-term administration of nicotinamide mononucleotide mitigates age – associated physiological decline in mice [J]. Cell Metab, 2016, 24(6): 795-806.9. Li J, Bonkowski M S, Moniot S, et al. A conserved NAD+ binding pocket that regulates protein – protein in-teractions during aging [J]. Science, 2017, 355(6331):1312-1317.10. Kiss T, Nyúl-Tóth Á, Balasubramanian P, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation promotes neurovascular rejuvenation in aged mice: transcriptional footprint of SIRT1 activation, mitochondrial protection, anti -inflammatory, and anti-apoptotic effects [J]. GeroScience, 2020, 42(2): 527-546.11. Lu L, Tang L, Wei W, et al. Nicotinamide mononucleotide improves energy activity and survival rate in an in vitro model of Parkinson’s disease [J]. Exp TherMed, 2014, 8(3): 943-950.12. Park J H, Long A, Owens K, et al. Nicotinamide mononucleotide inhibits post – ischemic NAD+ degradation and dramatically ameliorates brain damage following global cerebral ischemia [J]. Neurobiol Dis, 2016, 95: 102-110.13. Yamamoto T, Byun J, Zhai P, et al. Nicotinamide mononucleotide, an intermediate of NAD+synthesis, protects the heart from ischemia. protects the heart from ischemia and reperfusion [J]. Plos One, 2014, 9(6): e98972.14. Revollo J R, Körner A, Mills K F, et al. Nampt/PBEF/Visfatin regulates insulin secretion in beta cells as a systemic NAD biosynthetic enzyme [J]. Cell Metab, 2007, 6(5): 363-375.15. Uddin G M, Youngson N A, Doyle B M, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation ameliorates the impact of maternal obesity in mice: comparison with exercise [J]. Sci Rep, 2017, 7(1): 15063.16. Song J, Li J, Yang F, et al. Nicotinamide mononucleotide promotes osteogenesis and reduces adipogenesis by regulating mesenchymal stromal cells via the SIRT1 pathway in aged bone marrow [J]. Cell Death Dis,2019, 10(5): 336-347.17.Lin J B, Kubota S, Ban N, et al. NAMPT – mediated NAD+ biosynthesis is essential for vision in mice [J]. Cell Rep, 2016, 17(1): 69-85.18. Guan Y, Wang S R, Huang X Z, et al. Nicotinamide mononucleotide, an NAD+ precursor, rescues age -associated susceptibility to AKI in a sirtuin 1-dependent manner [J]. J Am Soc Nephrol, 2017, 28(8): 2337-2352.19. https://www.regulations.gov/document/FDA-2021-S-0024-0665.