Progrès de la recherche sur les produits naturels ciblant l'angiogenèse tumorale
Le traitement traditionnel du cancer consiste principalement à inhiber ou à tuer les cellules tumorales en agissant à différents stades de leur croissance. Bien que des résultats significatifs aient été obtenus, il est sujet à la résistance aux médicaments et à des réactions indésirables graves. En 1971, Folkman et al. ont rapporté en détail le rôle important de l'angiogenèse dans la croissance des tumeurs et des métastases, et ont proposé l'hypothèse du contrôle de la croissance des cellules tumorales par l'inhibition de l'angiogenèse, ce qui a fourni de nouvelles idées pour le traitement des tumeurs. L'angiogenèse est un processus complexe de croissance ou de séparation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux existants, qui est lié à de nombreux processus pathologiques et constitue l'une des dix principales caractéristiques des tumeurs solides. Il s'agit également d'une cible thérapeutique pour divers cancers tels que le cancer du poumon, le cancer du foie, le cancer du rein, le cancer du rectum et le cancer de l'ovaire. Des études récentes ont montré que la croissance tumorale et les métastases dépendent de l'oxygène et des nutriments fournis par la néovascularisation. Si l'angiogenèse tumorale est inhibée, la tumeur entrera dans un "état dormant", et le taux de prolifération et le taux de mortalité des cellules tumorales atteindront un équilibre. Par conséquent, l'inhibition de l'angiogenèse peut supprimer la croissance tumorale et les métastases en coupant la source de nutriments et l'apport d'oxygène aux cellules tumorales.

Le processus d'angiogenèse tumorale est régulé par de multiples facteurs angiogéniques et facteurs inhibiteurs. Lorsque l'équilibre entre les deux est rompu, le "commutateur de l'angiogenèse" est activé et la tumeur commence à générer de nouveaux vaisseaux sanguins. Parmi ces facteurs, le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) est actuellement considéré comme le promoteur spécifique le plus efficace de l'angiogenèse, qui peut être sécrété par diverses cellules telles que les cellules tumorales, les cellules endothéliales et les cellules stromales. Le VEGF et le récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR) jouent un rôle clé dans l'angiogenèse tumorale. Lorsque le VEGF se lie au VEGFR, il peut activer des voies en aval telles que PI3K/Akt, PTEN/Akt, Akt/mTOR, NF - κ B et MAPK/ERK, entraînant la prolifération, la différenciation et la migration des cellules endothéliales et favorisant l'angiogenèse tumorale. Il existe en outre de nombreux autres facteurs angiogéniques, tels que le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), le facteur de croissance des fibroblastes (FGF), le facteur 1 inductible par l'hypoxie (HIF-1), l'angiopoïétine (ANG), le facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF), les métalloprotéinases matricielles (MMP) et le facteur de nécrose tumorale (TNF). Parmi eux, les ligands de la famille PDGF se lient au récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) et activent en aval les voies de signalisation Ras/MAPK, JAK/STAT, NF - κ B, déclenchant la phosphorylation de ERK1/2, favorisant la sécrétion de facteurs angiogéniques tels que ANG et VEGF, stimulant la prolifération des cellules endothéliales et participant à la régulation de la maturation vasculaire et de la migration des cellules tumorales. Le FGF et le récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) peuvent non seulement réguler la croissance et la différenciation des cellules normales, mais aussi favoriser la densité et la perméabilité vasculaires des tumeurs, et collaborer avec le VEGF pour induire l'angiogenèse. Des études antérieures ont montré que l'expression du FGF peut activer des voies de signalisation en aval telles que Ras/MAPK, PI3K/Akt et PKC pour promouvoir la prolifération, la différenciation et l'angiogenèse des cellules tumorales. La synergie entre le PDGF, le FGF et le VEGF est considérée comme un processus important dans l'angiogenèse et les métastases. En outre, le niveau d'activité de HIF-1 dans les cellules tumorales est étroitement lié à l'invasion, aux métastases, à l'angiogenèse et à la résistance au traitement. Dans des conditions hypoxiques, les voies PI3K/Akt et Ras/Raf/MAPK sont activées dans les cellules tumorales, ce qui induit la synthèse de la protéine HIF-1 α. En même temps, HIF-1 α et HIF-1 β peuvent se lier pour former des hétérodimères HIF-1, qui se lient aux éléments HRE dans les régions promotrices/enrichissantes des gènes cibles, participant ainsi à la transcription des gènes liés à l'angiogenèse tels que le VEGF et promouvant l'angiogenèse tumorale. L'étude approfondie du mécanisme de régulation de l'angiogenèse tumorale par les scientifiques a révélé que le blocage de la liaison des facteurs angiogéniques à leurs récepteurs spécifiques, l'inhibition de l'activation de leur voie de signalisation dans les cellules endothéliales et, par conséquent, l'inhibition de l'invasion, de la migration et de la réduction de la perméabilité vasculaire des cellules endothéliales sont les principaux mécanismes d'inhibition de l'angiogenèse tumorale. Par conséquent, en bloquant la formation de vaisseaux sanguins tumoraux, l'alimentation des cellules tumorales peut être interrompue, ce qui inhibe l'apparition et le développement des tumeurs. À l'heure actuelle, la thérapie ciblée de l'angiogenèse est devenue une stratégie importante pour le traitement des tumeurs et offre de vastes perspectives d'application clinique.

Ces dernières années, avec l'augmentation des coûts et l'allongement du cycle de développement des médicaments synthétisés chimiquement, le taux de réussite a considérablement diminué, notamment en raison de l'émergence de problèmes de résistance aux médicaments, ce qui limite considérablement l'application clinique et l'efficacité des médicaments antitumoraux. Les produits naturels (PN) sont devenus la principale source de développement de nouveaux médicaments en raison de leurs structures nouvelles et diverses, de leur faible toxicité et de leurs effets secondaires, de leur forte activité biologique, de leurs mécanismes d'action uniques et de leur large éventail de cibles, et ont fait l'objet d'une grande attention de la part des scientifiques. En 1804, Friedrich a isolé la morphine pure à partir de pavots, ouvrant ainsi la voie à l'étude des nanoparticules. Les NP sont des composés organiques de faible poids moléculaire produits par des organismes dans la nature et dotés de fonctions biologiques particulières. Les NP ont toujours été une source de composés principaux dans le développement de médicaments, en particulier de médicaments anticancéreux et antibactériens. La plupart des médicaments de prescription approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ou l'Agence médicale européenne (EMA) sont développés à partir de produits naturels ou de leurs dérivés, comme le paclitaxel, un produit naturel anticancéreux, qui a été approuvé par la FDA en décembre 1992 pour le traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire, et son dérivé le docétaxel, également approuvé par la FDA en mai 1996, pour le traitement du cancer du sein, au stade local avancé après échec du traitement au platine, ou du cancer du poumon non à petites cellules métastatique, du cancer gastrique métastatique et du cancer épidermoïde de la tête et du cou ; Vincris, dont la commercialisation a été approuvée par la FDA en juillet 1988, est utilisé pour traiter le cancer de la vessie et d'autres cancers du sang et cancers solides, y compris la lymphe de Hodgkin ; Des dérivés de la camptothécine ont également été approuvés par la FDA, tels que le Topotécan (Hycamtin), qui a été approuvé par la FDA en 1996 pour le traitement de première ligne du cancer du poumon à petites cellules (SCLC) le 25 février 2011, et l'Irinotécan (Camptosar, Onifyde), qui a été approuvé par la FDA pour le traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique le 14 juin 1996 ; le ginsénoside Rg3, un nouveau médicament anti-tumoral développé au niveau national, a obtenu le certificat de nouveau médicament de la CFDA en 2000. En outre, de nouveaux dérivés de la camptothécine tels que DX-8951f, GG211, CKD-602, ST1481, BNP-1350, BN80915, etc. font encore l'objet de recherches et de développements, et certains ont été approuvés pour des essais cliniques.

Cet article se concentre sur les progrès de la recherche sur les produits naturels ayant une activité anti-tumorale sur l'angiogenèse, et classe leurs facteurs d'angiogenèse ciblés (voir tableau 1). J'espère fournir une base théorique pour la découverte et le développement de médicaments antitumoraux ciblant l'angiogenèse, ainsi que pour la recherche sur la thérapie ciblée combinée.

Avec l'étude approfondie des fonctions physiologiques importantes jouées par l'angiogenèse dans le développement des tumeurs ces dernières années, ainsi que des mécanismes moléculaires qui sous-tendent l'inhibition de l'angiogenèse tumorale par des facteurs angiogéniques ciblés, il est apparu que certains sujets pouvaient développer une résistance au traitement et développer une pharmacorésistance. Il a été rapporté qu'après avoir utilisé des médicaments à base de facteurs angiogéniques ciblés pendant un certain temps, certains sujets peuvent développer une résistance au traitement et aux médicaments. Les mécanismes de résistance à la thérapie antiangiogénique actuellement découverts comprennent l'induction de l'EMT, la promotion de la propagation des cellules cancéreuses et des métastases, et l'inhibition de l'angiogenèse dans les tissus normaux. En outre, l'activation d'autres facteurs liés à l'angiogenèse, tels que MMP-9, HIF-1, etc. pendant la thérapie anti-VEGF, peut également entraîner une résistance au médicament. L'existence de ces problèmes limite considérablement l'efficacité clinique des médicaments contre l'angiogenèse tumorale.

Par rapport aux médicaments synthétisés chimiquement, les produits naturels présentent des avantages uniques tels que des structures diverses, des composants multiples et des cibles multiples, ce qui les rend plus efficaces que les médicaments qui ne ciblent que certains facteurs angiogéniques. En outre, les produits naturels ont des effets secondaires toxiques minimes et une bonne tolérance, ce qui en fait une voie importante pour le développement de nouveaux médicaments. Ces dernières années, un nombre croissant de produits naturels dotés d'une activité antiangiogénique ont été découverts et développés en tant que médicaments antitumoraux ciblés potentiels. Cependant, de nombreux problèmes subsistent, tels que les difficultés d'extraction et de traitement dues à la complexité des ingrédients actifs dans les produits naturels, et des mécanismes d'action peu clairs. Par conséquent, en (1) modifiant la structure, en utilisant la technologie de conception assistée par ordinateur et de nouvelles techniques d'administration de médicaments pour optimiser les défauts des produits naturels, et en fournissant des références et une assistance pour le développement de médicaments ciblés contre l'angiogenèse basés sur des produits naturels ; (2) en utilisant le criblage à haut débit, l'analyse génomique et d'autres méthodes pour découvrir davantage de produits naturels ciblant l'angiogenèse, et en menant des recherches approfondies sur leurs ingrédients actifs et leurs mécanismes d'action ; (3) dans la pratique clinique, l'efficacité peut être améliorée en combinant les produits naturels avec la radiothérapie et la chimiothérapie. De nos jours, le monde naturel dispose d'abondantes ressources en produits naturels. La façon de développer et d'utiliser ces ressources de manière plus raisonnable afin de maximiser leur efficacité nécessite encore les efforts conjoints des chercheurs dans les recherches futures.