Étude de l'effet du resvératrol sur les lésions hépatiques d'origine immunitaire chez la souris, basée sur la voie JNK
Les lésions hépatiques d'origine immunitaire sont médiées par une réponse immunitaire, souvent accompagnée d'une infiltration de cellules inflammatoires et d'une perturbation de la structure du cordon cellulaire hépatique. En outre, cette lésion est un passage obligé pour l'apparition et le développement de lésions terminales telles que la fibrose hépatique, la cirrhose et même les tumeurs du foie, ce qui détermine l'issue et la détérioration de la maladie. Récemment, le taux d'incidence des lésions hépatiques d'origine immunitaire en Chine augmente d'année en année. Les immunosuppresseurs sont principalement utilisés en clinique, mais l'effet du traitement n'est pas évident et il est facile de rechuter après l'arrêt du médicament. Il est donc urgent de rechercher des médicaments efficaces pour la prévention et le traitement des lésions hépatiques d'origine immunitaire. Le géranium est un membre de la famille des géraniacées et du genre Geranium. Il est principalement produit dans plusieurs régions du nord-est et du nord de la Chine, ainsi que dans certains pays asiatiques. La géranine est principalement isolée du Geranium wilfordii et a divers effets, notamment antioxydants et anti-inflammatoires. Des études ont montré que le resvératrol réduit l'expression de la protéine pro-apoptotique Bax induite par H2O2 et favorise l'expression de la protéine anti-apoptotique Bcl-2, mais les voies apoptotiques concernées n'ont pas été étudiées de manière approfondie. En outre, l'étude de Wu et al. a montré que la combinaison du resvératrol et de la colchicine peut réduire de manière significative les macrophages RAW 264.7 stimulés par le lipopolysaccharide (LPS) et les lésions immunitaires du foie induites par l'acétaminophène (APAP) chez les souris. À l'heure actuelle, nous n'avons trouvé aucune littérature pertinente rapportant l'effet du resvératrol sur les lésions hépatiques immunitaires basées sur la voie JNK. Par conséquent, sur la base de la confirmation par Wu et al. et notre groupe de recherche que le resvératrol a un effet protecteur sur les lésions hépatiques induites par la D-galactosamine et le tétrachlorure de carbone, cette expérience étudie plus avant l'effet du resvératrol sur les lésions hépatiques immunitaires induites par les LPS chez les souris par le biais de la voie JNK et explore son mécanisme d'action.

Le foie est riche en diverses enzymes, dont les deux plus courantes sont l'ALT et l'AST. En général, la teneur en transaminases du tissu hépatique est 100 fois plus élevée que celle du sang. Si 1% des cellules hépatiques sont endommagées, le taux de transaminases dans le sérum doublera, ce qui constitue l'un des indicateurs les plus précoces et les plus sensibles du retour d'information sur les lésions hépatiques. L'ALP et le TBIL sont considérés comme des indicateurs importants pour l'évaluation clinique des lésions hépatiques. La SOD est une enzyme antioxydante importante du système antioxydant de l'organisme, qui réagit en générant de l'oxygène et du peroxyde d'hydrogène pour éliminer les radicaux libres de l'oxygène dans l'organisme, inhibant ainsi les réactions ultérieures de peroxydation des lipides. Le MDA est le produit final de la peroxydation, qui menace gravement l'intégrité de la structure de la membrane cellulaire, provoquant le gonflement et la nécrose des cellules. La teneur en MDA dans les tissus peut indirectement refléter le degré d'endommagement du foie lorsqu'il est attaqué par des radicaux libres. Le GSH est non seulement une substance importante pour le métabolisme dans l'organisme et la substance réductrice la plus importante, mais aussi un substrat pour la GSH Px, qui peut éliminer les substances toxiques telles que les radicaux libres de l'oxygène et les anions superoxydes, et empêcher les peroxydes d'envahir les membranes cellulaires. Les résultats expérimentaux montrent que les niveaux d'ALT, d'AST, d'ALP, de TBIL et de MDA dans le sérum des souris atteintes de lésions hépatiques induites par le LPS ont augmenté de manière significative, tandis que les activités de la SOD et de la GSH Px ont diminué de manière significative, ce qui est cohérent avec le rapport de Chou et al. Après un traitement au resvératrol, les niveaux des facteurs de la fonction hépatique ALT, AST, ALP, TBIL et l'indice de stress oxydatif MDA dans le sérum des souris ont diminué, tandis que les activités de la SOD et de la GSH Px ont augmenté de manière significative. Sur la base des résultats expérimentaux ci-dessus, nous supposons que la prévention et le traitement des lésions hépatiques immunitaires par le resvératrol sont liés à l'inhibition de l'élévation des transaminases et aux effets antioxydants.

L'IL-1 β est une cible clé dans la réponse inflammatoire. Bien qu'elle ne puisse pas endommager directement le foie, de fortes concentrations d'IL-1 β peuvent inciter les cellules inflammatoires et immunitaires à produire une série de cytokines, entraînant des réactions inflammatoires et des réponses immunitaires erronées. Le mécanisme spécifique de la production de TNF-α est qu'après une lésion hépatique, la perméabilité de la membrane cellulaire augmente, favorisant l'influx de Ca2+ et activant les cellules de Kupffer, ce qui entraîne une forte sécrétion de TNF-α et exacerbe le degré de lésion hépatique. Dans le même temps, les tissus locaux subissent une infiltration de cellules inflammatoires et le TNF-α peut induire la production d'IL-6. L'IL-6 peut agir comme un second médiateur du TNF-α, entraînant une dégénérescence et une nécrose cellulaires étendues dans le foie, ce qui provoque une hépatite sévère. Dans cette étude, après la modélisation du LPS, les niveaux d'IL-1 β, de TNF-α et d'IL-6 dans le tissu hépatique de la souris ont augmenté de manière significative. La tendance à la hausse de ces indicateurs est cohérente avec celle de Dong et al. et il existe des différences significatives par rapport au groupe normal. Il est intéressant de constater que le traitement au resvératrol peut inverser de manière significative ces changements induits par le LPS, principalement en réduisant les niveaux d'IL-1 β, de TNF-α et d'IL-6 dans les tissus et en atténuant les réactions inflammatoires. Ces résultats indiquent que le resvératrol peut également prévenir et traiter les lésions hépatiques immunitaires grâce à ses effets anti-inflammatoires.

JNK est l'un des principaux membres de la voie des MAPK, impliqué dans la transduction des signaux, la réponse inflammatoire, l'apoptose cellulaire et d'autres processus. À l'état quiescent des cellules, la JNK est principalement localisée dans le cytoplasme. Après activation par une réaction en cascade de modification de la phosphorylation des résidus d'acides aminés de la série de signaux en amont, JNK dans le cytoplasme migre vers le noyau, activant complètement JNK et présentant une activité enzymatique, participant ainsi à la régulation cellulaire. D'autres recherches ont montré que l'activation de la voie JNK entraîne des dommages cellulaires et déclenche finalement l'apoptose. Il convient de noter qu'après l'inhibition de la voie JNK, les dommages cellulaires et l'apoptose sont également inhibés. ASK1 est situé en amont de la voie JNK et forme des complexes avec les protéines correspondantes dans des conditions physiologiques normales. Cependant, dans des conditions pathologiques, ASK1 peut être activée par la double phosphorylation de la thréonine 183 et de la tyrosine 185 par MAP2K (comme MKK4 et MKK7). Il existe encore des preuves expérimentales que la surexpression d'ASK1 peut induire l'apoptose des hépatocytes, tandis que l'inhibition d'ASK1 peut inhiber l'apoptose cellulaire. C-Jun est situé en aval de la voie de signalisation JNK, et JNK activé peut phosphoryler c-Jun, jouant un rôle important dans la signalisation cellulaire, la prolifération, l'apoptose et d'autres processus vitaux. En outre, le c-Jun est considéré comme une cible de recherche pour diverses maladies telles que l'inflammation et le cancer dans la pratique clinique. Dans cette expérience, par rapport au groupe normal, les rapports de p-ASK1/ASK1, p-MKK4/MKK4, p-JNK/JNK et p-c-Jun/c-Jun dans le groupe modèle ont montré une tendance à la hausse, indiquant l'activation de la voie JNK ; Les rapports p-ASK1/ASK1, p-MKK4/MKK4, p-JNK/JNK et p-c-Jun/c-Jun dans les tissus de chaque groupe de dose de resvératrol ont été réduits à des degrés divers par rapport au groupe modèle, ce qui indique que le resvératrol a inhibé l'activation de JNK et l'expression des protéines clés de la voie de signalisation JNK, affaiblissant ainsi l'activité d'apoptose des cellules hépatiques.

En résumé, le resvératrol peut inhiber les niveaux élevés de transaminases, les niveaux de stress oxydatif et les réponses inflammatoires, et réguler la voie de signalisation JNK pour réduire l'activité apoptotique, ce qui indique qu'il peut améliorer de manière significative les lésions hépatiques immunitaires.