Étude du mécanisme moléculaire des lésions rénales aiguës induites par l'acide aristolochique I
L'acide aristolochique (AA) se trouve naturellement dans les plantes de la famille des Aristolochiaceae et a des effets antitumoraux, anti-infectieux, anti-inflammatoires et autres. La médecine traditionnelle chinoise et les préparations de médicaments brevetés contenant de l'AA sont largement utilisées dans la pratique clinique, notamment l'aristoloche, le fangji, le vermillon, l'asarum et le champignon shanci de l'asarum, ainsi que les médicaments traditionnels chinois brevetés et les préparations simples telles que les gélules Weitong composées, les gélules Chuanxiling et les gélules Shisanwei Shugan. Des études ont également montré que l'exposition à l'AA est associée à un risque élevé de développer une maladie rénale et un cancer des voies urinaires supérieures ; l'acide aristolochique I (AAI), l'un des principaux composants de l'AA, présente également une néphrotoxicité et une cancérogénicité ; l'utilisation à long terme de médicaments traditionnels chinois contenant de telles substances peut provoquer une néphropathie à l'acide aristolochique (AAN). De nombreuses études ont été menées sur la néphrotoxicité de l'AAI, mais peu de rapports caractérisent de manière exhaustive son mécanisme toxique, en se concentrant principalement sur des cellules ou des voies de signalisation spécifiques. Par conséquent, il est encore nécessaire d'explorer davantage le mécanisme de toxicité de l'AAI. Le transcriptome est la somme de tous les produits de transcription des gènes dans une cellule, et la transcriptomique est l'étude du transcriptome, couvrant les sujets liés à l'ARN tels que la transcription, l'expression et la fonction. Afin de mieux comprendre le mécanisme de la néphrotoxicité de l'AAI, cette étude a utilisé la plateforme de séquençage à haut débit IIIumina pour effectuer le séquençage transcriptomique du tissu rénal, l'expression différentielle et l'analyse d'enrichissement GO/KEGG afin de clarifier le mécanisme moléculaire de la néphrotoxicité induite par l'AAI.

 

Les effets toxiques de l'AA ont été signalés dès les années 1990 et ont ensuite été classés comme cancérogènes de première classe par le Centre international de recherche sur le cancer de l'Organisation mondiale de la santé. À l'heure actuelle, la Chine a interdit l'utilisation de plantes médicinales à forte teneur en AA, telles que le Guangfangji et le Guanmutong, tandis que les plantes Aristolochiaceae à teneur relativement faible et leurs préparations sont toujours utilisées dans les traitements cliniques. L'AAI est le principal composant de l'AA, et la teneur en AAI varie d'une plante médicinale chinoise à l'autre. Par exemple, la teneur en AAI de l'Asarum est d'environ 10 μ g/g, tandis que la teneur en AAI du lotus cinabre varie de 0,9386 à 3,5675mg/g. Lorsque le lotus cinabre est administré cliniquement à raison de 5 à 10 g, la quantité d'AAI atteint entre 9,386 et 35,675 mg. Cet article se réfère à la recherche d'autres personnes. Après avoir reçu 20mg/kg d'AAI pendant 5 jours, les souris ont présenté des lésions rénales significatives : la créatinine sanguine et l'azote uréique ont augmenté de manière significative ; œdème glomérulaire, consolidation glomérulaire et détachement des cellules épithéliales tubulaires proximales.
L'analyse séquentielle de l'ARN est une technologie basée sur le séquençage à haut débit qui permet d'effectuer une analyse séquentielle à haut débit de tous les ARNm dans les cellules des tissus. Cette étude a utilisé la transcriptomique pour analyser l'ARN des tissus rénaux de souris traitées à l'AAI et a trouvé un total de 4975 gènes différentiellement exprimés par rapport au groupe normal. Parmi eux, 2511 gènes étaient régulés à la hausse et 2464 gènes étaient régulés à la baisse. Les 5 principaux gènes différentiellement exprimés étaient kap Spp1、Aldh1a2、Serpine1、Tnc。
Kap est une protéine de régulation des androgènes rénaux, qui est hautement spécifique et strictement régulée dans les cellules tubulaires proximales rénales. Des études ont montré que l'interaction entre Kap et la cyclophiline B peut protéger les cellules tubulaires proximales de la toxicité de la cyclosporine A. Spp1, également connue sous le nom d'ostéopontine, est une phosphoglycoprotéine de type chimiokine de la matrice extracellulaire qui est associée à la régulation immunitaire, à la tumorigenèse et à la signalisation cellulaire. Des études ont montré que la régulation de Spp1 peut activer la voie de signalisation NF - κ B pour favoriser la progression du cancer. Aldh1a2 appartient à la famille des aldéhydes déshydrogénases 1 et participe à la synthèse de l'acide tout trans rétinoïque (ATRA) endogène pendant le développement des reins. En tant que métabolite actif de la vitamine A, l'ATRA joue un rôle important dans la prolifération, la différenciation et l'apoptose des cellules. La serpine 1 est un inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type 1. De nombreuses études ont montré que la Serpine 1 a une expression anormale dans le cancer, comme le carcinome épidermoïde oral, le carcinome de l'œsophage, le carcinome de la vessie, etc. La Tnc est une glycoprotéine de la matrice extracellulaire (MEC) de grande taille qui est fortement exprimée au cours du développement embryonnaire. Elle peut se lier aux protéines structurelles de la matrice extracellulaire et aux récepteurs de la surface cellulaire (tels que l'EGFR et l'intégrine), activer les voies en aval et réguler l'adhésion, la diffusion, la migration et la prolifération cellulaires. Des études ont montré que la Tnc est le principal composant qui favorise la prolifération des fibroblastes et joue un rôle clé dans la fibrose rénale. Cependant, lors d'une lésion rénale aiguë, la Tnc peut également être induite, renforçant ainsi la signalisation Wnt/β - caténine pour protéger les reins. Il existe peu de rapports sur la corrélation entre les gènes susmentionnés et la néphrotoxicité des IAA.
Les gènes différentiellement exprimés dans la néphrotoxicité de l'AAI sont principalement enrichis de manière significative dans les classifications GO telles que le métabolisme des petites molécules, le tissu de la matrice extracellulaire et les réponses immunitaires impliquant les neutrophiles. L'analyse KEGG a montré que les gènes différentiellement exprimés sont impliqués dans les voies de signalisation JAK-STAT et NF - κ B ; la réaction de peroxydation ; la glycolyse/gluconéogenèse ; la résistance à l'insuline ; un enrichissement significatif est observé dans les voies de dégradation de la valine, de la leucine et de l'isoleucine. Cela suggère que la néphrotoxicité causée par l'AAI peut être liée à des voies telles que la réponse inflammatoire, le stress oxydatif et le métabolisme du glucose.
Étant donné les effets secondaires toxiques importants de l'AAI sur les reins, il est important de surveiller la fonction rénale pendant l'utilisation clinique des médicaments traditionnels chinois contenant de l'acide aristolochique, tels que Qingmu Xiang, Zhusha Lian et Xungufeng. En même temps, les gènes et les voies de signalisation connexes révélés par la transcriptomique pour la néphrotoxicité de l'AAI peuvent fournir quelques idées thérapeutiques pour la néphrotoxicité de l'AAI.