Pharmacologie de réseau et étude expérimentale de la pilule Guizhi Fuling modifiée dans le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate
L'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) est appelée hyperplasie bénigne de la prostate (HBP). Le groupe d'incidence clinique est principalement constitué d'hommes d'âge moyen et d'hommes âgés. Selon les statistiques, le taux d'incidence de l'HBP augmente avec l'âge, atteignant 80% à l'âge de 80 ans, et les données continuent d'augmenter d'année en année. Les méthodes de traitement de l'HBP comprennent la médecine occidentale et le traitement chirurgical, mais la thérapie de la médecine occidentale peut causer des dommages à la neurocognition et à la fonction sexuelle, tandis que le traitement chirurgical s'accompagne de complications postopératoires. Il est donc urgent d'explorer de nouvelles approches thérapeutiques pour l'HBP.

La médecine traditionnelle chinoise met l'accent sur une approche holistique et un traitement dialectique, avec une riche expérience et des avantages uniques dans le traitement des maladies. La pilule Guizhi Fuling a été créée par Zhang Zhongjing, un saint médecin de la dynastie Han. Dans cette étude, la pilule Guizhi Fuling modifiée (MGFP) était composée de huit médicaments traditionnels chinois : Guizhi, Fuling, Taoren, Mudan Skin, Chishao, Wangbuliuxing, Wuyao et Leech. Il s'agit de la formule de base extraite par l'équipe de recherche sur la base de l'exploration des données pour le traitement de l'HBP par l'académicien Wang Qi, maître en médecine chinoise. Selon la théorie de la médecine traditionnelle chinoise, la pathogenèse de l'HBP est " l'insuffisance du qi des reins et l'obstruction de la stase sanguine ". Le MGFP est efficace pour disperser la stase sanguine, réduire les symptômes et l'accumulation, et favoriser la circulation de l'eau, et a des effets thérapeutiques significatifs en utilisation clinique. Cependant, la composition complexe des formules de médecine traditionnelle chinoise entrave considérablement l'étude de son mécanisme d'action.
Ces dernières années, la pharmacologie des réseaux a été largement utilisée dans l'étude de la pharmacologie de la médecine traditionnelle chinoise. Son concept s'articule autour du traitement efficace des maladies en ciblant plusieurs molécules dans le réseau interconnecté, ce qui coïncide avec la théorie des multicomposants, des multicibles et des multi-voies de la médecine traditionnelle chinoise. Sur cette base, cette étude utilise la pharmacologie des réseaux et les techniques de docking moléculaire pour explorer le mécanisme d'action potentiel du MGFP sur l'HBP, et établit un rat modèle de l'HBP pour vérifier la cible avec la meilleure énergie de liaison, afin de fournir des données à l'appui du traitement clinique.

 

Selon les rapports, la pathogenèse de l'HBP est principalement liée aux hormones sexuelles, aux facteurs de croissance, à la réponse inflammatoire, à l'apoptose cellulaire anormale, etc. Ses principales caractéristiques pathologiques sont la prolifération des cellules épithéliales de la prostate et des cellules stromales. Utilisé en combinaison avec le froid et le chaud, le MGFP a pour effet de favoriser la circulation sanguine, d'éliminer les symptômes, d'adoucir, de renforcer et de favoriser la diurèse. Il peut améliorer de manière significative l'HBP causée par une déficience du qi des reins et une obstruction de la stase sanguine. La recherche pharmacologique moderne a montré que les ingrédients de la pilule Guizhi Fuling comprennent principalement le paeonol, la paeoniflorine, le cinnamaldéhyde, la porine et l'amygdaline. Elle peut réduire la viscosité du sang en améliorant les paramètres hémorhéologiques et est généralement utilisée pour traiter des maladies telles que l'hypertrophie bénigne de la prostate causée par l'accumulation de stase sanguine (turbidité). En outre, il a été constaté que Wang Buliuxing peut prolonger le temps de coagulation des rats modèles de stase sanguine et réduire la viscosité de leur sang total ; l'hirudine contenue dans les sangsues a des effets anticoagulants et antithrombotiques ; l'huile volatile, le principal composant de la médecine noire, peut également libérer le qi du poumon et abaisser la vessie pour atténuer la rétention des calculs urinaires, facilitant ainsi la miction. On peut donc constater que les composants chimiques du MGFP peuvent atteindre l'objectif de traitement de l'HBP par certaines voies, ce qui reflète le mécanisme d'action d'un composé de médecine traditionnelle chinoise avec de multiples composants, cibles et voies.
Cette étude a permis d'obtenir 212 cibles se recoupant à l'aide d'un diagramme de Venn, puis d'inverser les voies principales dans l'analyse KOBAS afin d'identifier les cibles principales pour le traitement de l'HBP par MGFP. En combinant le classement par degré et la littérature, on a obtenu des cibles principales étroitement liées à la pathogenèse de l'HBP, notamment AKT1 BAX、BCL2、JUN、TGFB1、TNF、IL6、VEGFA、EGFR。 Les cibles susmentionnées sont principalement liées à l'apoptose cellulaire, à la croissance vasculaire et à l'inflammation. Selon les rapports, l'AKT est une protéine kinase à sérine/thréonine. Dans le sous-type AKT, AKT1 peut inhiber l'apoptose et promouvoir la croissance et la survie des cellules, participant ainsi au développement de l'HBP. Le VEGFA est un mitogène hautement spécifique des cellules endothéliales vasculaires, étroitement lié à la formation et au maintien de la néovascularisation de la prostate. L'AKT activé phosphoryle l'eNOS pour produire du NO, ce qui favorise la migration des cellules endothéliales induite par le VEGFA, la vasodilatation, l'augmentation du flux sanguin et l'angiogenèse. L'IL-6 est une cytokine multifonctionnelle dotée d'un large éventail de fonctions. Dans le tissu prostatique, l'IL-6 favorise la prolifération des cellules épithéliales basales de la prostate par la voie autocrine, provoquant un déséquilibre entre la prolifération des cellules prostatiques et l'apoptose dans l'organisme, ce qui induit l'apparition de l'HBP.
Cette étude a révélé, grâce à une analyse d'annotation fonctionnelle GO, que les processus biologiques impliqués dans la MGFP sont principalement enrichis dans les processus liés à la croissance vasculaire, au stress oxydatif, à l'apoptose, à la coagulation et à l'immunité. Ses fonctions moléculaires dans la régulation de l'HBP sont principalement enrichies dans la liaison des facteurs de transcription, l'activité des récepteurs nucléaires, l'activité des protéines kinases, la liaison des récepteurs de cytokines, l'activité des récepteurs adrénergiques, la liaison des facteurs de transcription de l'ARN polymérase II, etc.
Cette étude a révélé, grâce à une analyse d'enrichissement des voies KEGG, que le MGFP a des effets régulateurs sur la voie de signalisation AGE-RAGE, la voie de signalisation PI3K-AKT, l'apoptose cellulaire, la voie de signalisation IL-17, la différenciation des cellules Th17, la voie de signalisation TNF, la voie de signalisation VEGF, la voie de signalisation MAPK, la voie de signalisation Ras, la voie de signalisation Rap1, etc. La recherche a montré qu'AGERAGE peut stimuler la production de cytokines pro-inflammatoires, entraînant une prolifération cellulaire excessive et le développement de l'HBP. L'activation de la voie de signalisation PI3K-AKT entraîne la phosphorylation des protéines pro-apoptotiques, ce qui bloque leur liaison aux molécules anti-apoptotiques BCL-2 et BCL-XL, entraînant une réduction de l'apoptose cellulaire dans l'HBP. La voie de signalisation de l'IL-17, la différenciation des cellules Th17 et la voie de signalisation du TNF peuvent toutes être des médiateurs des réponses immunitaires inflammatoires. Il a été rapporté que la stimulation de l'infection amène les cellules stromales de l'HBP à produire des facteurs pro-inflammatoires IL-6, IL-8 et TNF, activant ainsi les cellules CD4+T infiltrées et favorisant leur différenciation en cellules effectrices Th1 et Th17 par la sécrétion d'IL12 et d'IL-23 ; les lymphocytes Th1 et Th17 activés produisent des cytokines pro-inflammatoires, telles que l'IL-17, qui favorisent les réponses immuno-inflammatoires et conduisent à l'hyperplasie des cellules de la prostate. Le VEGF est un facteur angiogénique médié par la voie de signalisation PI3K-AKT, qui peut promouvoir l'angiogenèse et la prolifération cellulaire dans les tissus interstitiels. Il joue également un rôle clé dans le développement de l'HBP. En combinant les résultats du cœur de cible et de la figure 6, nous supposons qu'il existe une relation étroite entre la voie de signalisation PI3K-AKT et la voie de signalisation du VEGF. Les voies de signalisation MAPK et Ras sont impliquées dans la régulation des activités biologiques de base des cellules, notamment la prolifération, l'apoptose, la différenciation et le vieillissement. La cascade MAPK est dépendante de Ras, et une activation anormale peut provoquer un déséquilibre entre la prolifération cellulaire et l'apoptose dans l'organisme. En outre, on a découvert que l'activation de la voie de signalisation Rap1 favorise la prolifération et la migration des cellules, ce qui entraîne une augmentation du volume de la prostate. On suppose que le MGFP peut affecter la réponse inflammatoire, l'apoptose cellulaire et la prolifération en régulant de multiples voies de signalisation, ce qui permettrait d'atteindre l'objectif du traitement de l'HBP.
Cette étude a permis de constater, grâce à l'amarrage moléculaire, que les principaux composants du MGFP, notamment la quercétine, le β-sitostérol, le kaempférol, la baicaleine et l'acide tannique, ont des énergies de liaison inférieures à 0 avec AKT1, BAX, BCL2, JUN, TGFB1, TNF, IL6, VEGFA et EGFR, ce qui indique qu'ils peuvent se lier spontanément l'un à l'autre. Cependant, les énergies de liaison de la quercétine, du β-sitostérol, du kaempférol, de la baicaline et de l'acide tannique avec AKT1, BAX, JUN, TNF et VEGFA sont toutes inférieures à -20929 J/mol, ce qui indique une forte capacité de liaison. Le résultat de l'ancrage entre BAX et le β-sitostérol est le meilleur. La recherche a montré que le β - sitostérol est un stérol végétal qui interfère avec diverses voies de signalisation cellulaire, affectant des processus tels que le cycle cellulaire, l'apoptose, la prolifération et l'angiogenèse. Il est couramment utilisé en clinique dans des maladies telles que les maladies cardiaques, la tuberculose et le cancer du col de l'utérus. Au cours du processus d'apoptose cellulaire, le BAX pro-apoptotique se déplace vers la mitochondrie et s'intègre à la membrane externe de la mitochondrie, induisant la perméabilisation de la membrane externe et la libération du cytochrome c, ce qui entraîne la mort normale de la cellule. Sharmila et al. ont établi un modèle de cancer du rein chez le rat induit par la diéthylnitrosamine et ont constaté que l'expression de la protéine BAX était significativement augmentée dans le groupe traité par le β - sitostérol. En outre, une étude multicentrique, contrôlée par placebo et en double aveugle a montré que le β - sitostérol a également un effet d'amélioration significatif sur l'HBP, mais son mécanisme d'action n'est pas encore clair.
Cette étude a examiné l'expression de BAX dans les tissus de la prostate en établissant un modèle de rat atteint d'HBP. Les résultats ont montré que, par rapport au groupe ayant subi une chirurgie fictive, les rats du groupe modèle présentaient une prolifération des cellules épithéliales glandulaires et une réduction significative de la lumière glandulaire, tandis que les autres groupes de traitement présentaient une réduction plus ou moins importante de l'épaisseur de la paroi de la prostate par rapport au groupe modèle, ce qui suggère que le MGFP a un certain effet thérapeutique sur les rats modèles atteints d'HBP. Les résultats semi-quantitatifs de l'immunohistochimie n'ont pas montré de différence significative dans l'expression de BAX dans le tissu prostatique entre le groupe témoin et le groupe ayant subi une chirurgie fictive ; par rapport au groupe ayant subi une chirurgie fictive, l'expression de BAX dans le tissu prostatique des rats du groupe modèle a été significativement réduite (P<0,01), ce qui indique que l'HBP peut provoquer une apoptose cellulaire anormale en inhibant l'expression de BAX dans le tissu prostatique. Comparativement au groupe modèle, les groupes recevant des doses faibles, moyennes et élevées de MGFP, le groupe recevant du finastéride et le groupe recevant la capsule Longbishu ont tous augmenté de manière significative l'expression de BAX (P<0,01), ce qui peut être dû à la régulation de la voie d'apoptose dépendante des mitochondries par le MGFP, qui augmente l'expression du gène BAX lié à la promotion de l'apoptose cellulaire, inhibe la prolifération cellulaire et a un effet dépendant de la dose.
En résumé, le MGFP peut réguler des cibles telles que AKT1, BAX, JUN, TNF, VEGFA, ainsi que les voies de signalisation PI3K-AKT et VEGF par l'intermédiaire de composants centraux tels que la quercétine, le β-sitostérol, le kaempférol, la baicaline et l'acide tannique, régulant ainsi des processus biologiques connexes tels que la croissance vasculaire de la prostate, l'apoptose et le stress oxydatif, et exerçant un effet thérapeutique sur l'HBP. La prédiction préliminaire du mode de liaison optimal entre le composant central et les cibles clés par docking moléculaire était le β - sitostérol BAX, et l'effet du MGFP sur BAX a été exploré par des expériences animales, fournissant une base pharmacologique pour l'application généralisée du MGFP. Étant donné les limites de l'inclusion insuffisante des composants chimiques dans la base de données et les changements dans les composants de la médecine traditionnelle chinoise après traitement, des recherches plus approfondies sur les composants chimiques du MGFP peuvent être menées grâce à la technologie des empreintes digitales, ce qui contribuera à améliorer la fiabilité des résultats de la prédiction de la pharmacologie de réseau.