Exploration du mécanisme du Huangqi San dans le traitement de la maladie d'Alzheimer sur la base de la pharmacologie des réseaux et de la vérification expérimentale
La maladie d'Alzheimer est une maladie dégénérative du système nerveux central qui se caractérise par des troubles cognitifs et comportementaux progressifs. Avec l'accélération du processus de vieillissement de la population, le taux d'incidence de la MA en Chine augmente d'année en année, ce qui menace sérieusement la santé des personnes d'âge moyen et des personnes âgées et fait peser un lourd fardeau sur la société et les familles. À l'heure actuelle, les médicaments contre la MA approuvés par la FDA américaine sont principalement des bloqueurs des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (AchE). Bien qu'ils puissent améliorer modérément les symptômes des patients, ils ne peuvent toujours pas guérir ou inverser le développement de la maladie d'Alzheimer. Les formules de médecine traditionnelle chinoise ont les effets synergiques de plusieurs composants, cibles et voies, et ont des effets thérapeutiques significatifs dans l'amélioration des fonctions cognitives, de la capacité à vivre au quotidien et de la qualité de vie des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Elles ont également peu d'effets secondaires toxiques et ne résistent pas facilement à une utilisation à long terme.
Certains spécialistes appellent la MA de type 3 "diabète" dans le cerveau et soulignent que le cœur de la MA peut être causé par l'obstacle que constitue la voie de transduction du signal de l'insuline et du facteur de croissance analogue à l'insuline dans le cerveau. La recherche a confirmé que le diabète est un facteur de risque très important de la maladie d'Alzheimer, que les patients diabétiques présentent un risque très élevé de maladie d'Alzheimer et que de nombreux patients atteints de la maladie d'Alzheimer souffrent en même temps de diabète, ce qui accroît considérablement la douleur des patients et complique le traitement clinique. Huangqi San est issu du "Shengji Zonglu" et est une formule classique pour traiter la soif. Elle est composée de racines de kudzu, de racines de Huangqi et d'écorce de mûrier. L'étude a montré que la poudre de Huangqi peut réduire la glycémie à jeun, la tolérance au glucose et l'hyperglycémie induite par l'adrénaline chez les souris diabétiques. Les résultats expérimentaux ont montré que le Huangqi San peut améliorer l'apprentissage et la mémoire, le dysfonctionnement cognitif spatial et la pathologie similaire à la MA chez les souris 5 × FAD. Les formules de médecine traditionnelle chinoise se caractérisent par des effets synergiques de multiples composants, cibles et voies, qu'il est difficile d'expliquer de manière systématique et complète, de l'ensemble au niveau cellulaire et moléculaire. La pharmacologie des réseaux est une discipline émergente qui combine la technologie informatique, la biologie des systèmes et la bioinformatique pour analyser systématiquement les relations entre les médicaments, les cibles, les voies et les maladies. Elle peut élucider la base de la substance pharmacologique et le mécanisme d'action des formules de médecine traditionnelle chinoise d'un point de vue moléculaire et holistique, en fournissant un soutien technique pour le dépistage des ingrédients efficaces dans les formules de médecine traditionnelle chinoise et l'étude de leurs mécanismes d'action. Elle est hautement compatible avec les principes généraux du traitement par la médecine traditionnelle chinoise et les effets synergiques des multiples composants, cibles et voies dans les formules de médecine traditionnelle chinoise.
Le Huangqi San possède de nombreux ingrédients actifs et de nombreuses cibles, mais les ingrédients efficaces et le mécanisme d'action du Huangqi San dans le traitement de la maladie d'Alzheimer ne sont toujours pas clairs. C'est pourquoi cette étude adopte la méthode de la pharmacologie des réseaux pour prédire et analyser les ingrédients efficaces, les cibles et les voies de signalisation du Huangqi San, et les vérifie au moyen d'expériences cellulaires, en tentant d'explorer le mécanisme du Huangqi San dans le traitement de la MA au niveau moléculaire, afin de fournir une référence pour la recherche expérimentale fondamentale et l'application clinique rationnelle futures du Huangqi San.

 

 

La maladie d'Alzheimer a été appelée "diabète de type 3" dans les milieux universitaires en raison de sa pathogénie similaire à celle des diabètes de type 1 et 2, qui se traduit principalement par une carence en insuline et une résistance à l'insuline dans le cerveau. Le diabète relève de la médecine traditionnelle chinoise, qui se caractérise principalement par une carence en qi et en yin et par un excès de sécheresse et de chaleur. Par conséquent, nourrir le qi, nourrir le yin et éliminer la chaleur sont les principes de base du traitement du diabète. Huangqi San est une formule classique pour traiter la soif. Dans cette formule, la racine de kudzu produit de la salive pour étancher la soif et revigorer la rate pour éclaircir le yang. Le liquide corporel est infusé pour irriguer les cinq organes, nourrir le yin et dissiper la chaleur ; Huangqi (Astragalus membranaceus) a pour signification de nourrir le qi et de renforcer la rate, de prendre son qi pour restaurer les fluides et de l'appliquer aux nuages et à la pluie ; La peau blanche du mûrier est douce, froide et peut soulager le feu, nourrir le yin et humidifier la sécheresse. La combinaison de ces trois médicaments a pour effet de tonifier le qi et la rate, de nourrir le yin et de dissiper la chaleur, de générer des fluides et d'apaiser la soif, et de traiter les symptômes de manière équilibrée.

Le réseau d'ingrédients actifs ciblés montre que le Huangqi San présente les caractéristiques d'un traitement multi-composants et multi-cibles de la maladie d'Alzheimer. Les résultats montrent que la quercétine, la puérarine, l'astragaloside IV et le resvératrol sont ses principaux ingrédients actifs. La recherche a montré que la quercétine peut augmenter le rapport d'expression Bcl-2/Bax et diminuer l'expression de la protéine Caspase-3 par la voie classique du récepteur des œstrogènes et la voie MAPK, réduisant ainsi l'occurrence de l'apoptose. La recherche a montré que la puérarine peut ralentir efficacement l'augmentation des niveaux de phosphorylation de la protéine tau dans le bulbe olfactif des rats modèles de la MA, et son mécanisme d'action peut être lié à sa réduction des niveaux d'activité de la GSK-3 β. La recherche a montré que la voie de signalisation MEK5/ERK5 a un effet inhibiteur sur l'activité de la microglie chez les rats atteints de la maladie d'Alzheimer et peut contrer l'apoptose neuronale chez les rats atteints de la maladie d'Alzheimer. Des recherches ont montré que le resvératrol peut atténuer les dommages inflammatoires et améliorer les troubles cognitifs chez les souris atteintes de la maladie d'Alzheimer en favorisant la polarisation M2 de la microglie hippocampique.

La mise en correspondance des principes actifs avec la cible commune de la maladie d'Alzheimer a permis d'identifier 102 cibles d'action communes aux maladies médicamenteuses. Les trois principales cibles du Huangqi San sont PINK1, NLRP3 et BDNF. PINK1 est un membre majeur de la voie de signalisation PINK1/Parkin, et la recherche a montré que l'activation de l'autophagie mitochondriale PINK1/Parkin affecte la pathologie de la MA et améliore les troubles cognitifs et de la mémoire chez les souris modèles de la MA. La recherche a montré que l'inflammasome NLRP3 peut jouer un rôle crucial dans l'apparition et le développement de la maladie d'Alzheimer en régulant la réponse inflammatoire. Les deux marqueurs clés de l'activation de l'inflammasome NLRP3, l'IL-1 β et l'IL-18, présentent des taux élevés dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Le BDNF, facteur neurotrophique important, joue un rôle crucial dans la plasticité synaptique, la neurogenèse et la survie neuronale.

L'analyse d'enrichissement GO a montré que les fonctions génétiques du Huangqi San dans le traitement de la maladie d'Alzheimer comprennent principalement l'autophagie, la réponse inflammatoire, la régulation de la plasticité synaptique, la réponse à l'insuline, l'apoptose neuronale, la réponse au stress oxydatif et d'autres processus. Parmi les voies de signalisation examinées dans cette étude, la voie de signalisation de l'autophagie mitochondriale présente la corrélation la plus élevée avec les cibles efficaces du Huangqi San, suivie de la résistance à l'insuline. Dans cette étude, combinée à la pathogenèse de la MA, les mécanismes de régulation de l'autophagie mitochondriale, de la réponse inflammatoire et de la plasticité synaptique prédits dans les résultats ont été examinés en tant que mécanismes possibles pour l'intervention de Huangqi San dans la MA par le biais d'expériences cellulaires in vitro. La voie de signalisation PINK1/Parkin est une voie clé de régulation de l'autophagie mitochondriale, qui active l'autophagie par l'ubiquitination de la parkine. PINK1 est le principal détecteur de dommages mitochondriaux. Lorsque les mitochondries sont endommagées, PINK1 phosphoryle la parkine sur la membrane externe des mitochondries pour la recruter du cytoplasme vers les mitochondries endommagées, puis phosphoryle la protéine E3 ubiquitine ligase parkine dans le cytoplasme pour induire son recrutement du cytoplasme vers la membrane externe endommagée des mitochondries. La parkine activée relie l'ubiquitine à la protéine de base pour former une chaîne d'ubiquitine, qui se lie à la p62 et à d'autres molécules pour recruter le marqueur d'autophagie LC3 dans le cytoplasme, formant des autophagosomes avec une structure membranaire bicouche. Les autophagosomes fusionnent finalement avec les lysosomes pour dégrader complètement les mitochondries endommagées, achevant ainsi le processus d'autophagie mitochondriale. Plus le degré de transformation de LC3-II est élevé, plus il y a d'autophagosomes, et le niveau d'autophagie peut être déterminé par LC3-II/LC3-I. La P62 peut se lier directement à des régions spécifiques de la protéine LC3 et être finalement dégradée de manière sélective par les autophagosomes. Au cours de l'autophagie, la protéine p62 est dégradée dans les autophagosomes, ce qui fait de sa dégradation l'un des marqueurs reflétant les niveaux d'autophagie. La recherche a montré qu'une autophagie mitochondriale déficiente peut conduire à l'accumulation des protéines A β et tau, exacerbant les dommages oxydatifs, ce qui entraîne un dysfonctionnement synaptique et des troubles cognitifs. L'autophagie mitochondriale joue donc un rôle crucial dans la maladie d'Alzheimer. La recherche a montré que l'activation de la voie PINK1/Parkin pour promouvoir l'autophagie mitochondriale peut améliorer le dysfonctionnement cognitif, renforcer la fonction mitochondriale et avoir des effets neuroprotecteurs chez les souris modèles de la maladie d'Alzheimer. Les résultats de cette étude indiquent que le Huangqi San peut augmenter le nombre d'autophagosomes, favoriser l'encapsulation des mitochondries endommagées dans les autophagosomes, augmenter le rapport LC3 Ⅱ/Ⅰ, réguler à la hausse l'expression des protéines PINK1 et parkin et réguler à la baisse l'expression de la protéine p62, ce qui suggère que le Huangqi San peut favoriser l'autophagie mitochondriale en activant la voie PINK1/Parkin. La recherche a montré que les ROS sont un signal clé qui favorise l'activation des corps NLRP3 et l'expression de molécules inflammatoires en aval telles que IL1 β, IL-18 et TNF-α. Des expériences ont montré que l'activation de la voie PINK1/Parkin pour promouvoir l'autophagie mitochondriale peut réduire les niveaux de ROS, inhiber l'activité de l'inflammasome NLRP3 et diminuer les niveaux en aval de facteurs inflammatoires tels que IL-1 β et IL-18, jouant ainsi un rôle protecteur dans la maladie d'Alzheimer. Les résultats de cette étude indiquent que le Huangqi San peut réduire de manière significative les niveaux de ROS, inhiber l'activité de l'inflammasome NLRP3 et diminuer les niveaux des facteurs inflammatoires IL-1 β, IL-18 et TNF-α, ce qui peut être lié à l'activation par le Huangqi San de la voie PINK1/Parkin pour promouvoir les niveaux d'autophagie mitochondriale. Les neurones sont les unités structurelles du système nerveux, dans lequel les neurones sont étroitement connectés par des synapses. La croissance externe des processus neuronaux dans les neurones est un signe de neurodégénérescence et de neuroprotection. La croissance des processus neuronaux est une condition préalable importante pour le développement des neurones, la formation des synapses et la régénération des nerfs. Par conséquent, la promotion de la croissance des processus neuronaux et la réparation des cellules nerveuses endommagées sont particulièrement importantes dans le traitement des maladies du système nerveux central. Le BDNF, facteur neurotrophique important, joue un rôle crucial dans la plasticité synaptique, la neurogenèse et la survie des neurones. La recherche a montré que l'activation de la voie PINK1/Parkin pour promouvoir l'autophagie mitochondriale peut améliorer l'apprentissage, la mémoire, la déficience cognitive, la structure et la fonction des épines synaptiques et dendritiques chez les souris AD 3xTg. Dans notre étude, nous avons constaté que Huangqi San peut augmenter le taux de survie des cellules PC12 induites par A β 25-35, augmenter la longueur des processus cellulaires et renforcer l'expression de la protéine BDNF, ce qui peut être lié à l'activation par Huangqi San de la voie PINK1/Parkin pour promouvoir l'autophagie mitochondriale.

En résumé, cette étude a analysé le mécanisme du Huangqi San dans le traitement de la maladie d'Alzheimer en utilisant la pharmacologie de réseau et des méthodes de vérification expérimentale. La conclusion tirée est que le Huangqi San peut exercer son effet thérapeutique sur la MA en activant la voie PINK1/Parkin pour promouvoir l'autophagie mitochondriale et éliminer les ROS, inhibant ainsi l'activation de l'inflammasome NLRP3 et améliorant la plasticité synaptique. Élaborer sur les niveaux moléculaires et cellulaires, en fournissant une référence pour la recherche expérimentale fondamentale et l'application clinique rationnelle de la poudre de Huangqi.