Exploration du mécanisme du Fuzi Ganjiang dans la prévention des lésions d'ischémie-reperfusion du myocarde sur la base de la pharmacologie des réseaux et d'expériences in vitro
La cardiopathie ischémique est la maladie cardiaque dont le taux d'incidence, le taux d'invalidité et le taux de mortalité sont les plus élevés en Chine. Avec le développement rapide de l'économie sociale et le vieillissement de la population, la cardiopathie ischémique apparaît plus jeune et son taux d'incidence augmente d'année en année. Les lésions d'ischémie-reperfusion du myocarde sont un phénomène inévitable pendant le traitement de la cardiopathie ischémique, qui entraîne l'extension de la zone d'infarctus du myocarde et l'arythmie. Les lésions d'ischémie-réperfusion constituent un problème urgent qui doit être résolu par la médecine moderne, mais il n'existe pas encore de médicament spécifique.
L'infarctus du myocarde et l'angine de poitrine appartiennent à la catégorie des obstructions thoraciques de la médecine traditionnelle chinoise. La médecine traditionnelle chinoise met l'accent sur une approche holistique et dispose d'une expérience et d'avantages uniques dans le traitement de l'obstruction thoracique. Des études antérieures ont montré que la médecine traditionnelle chinoise avait de bons effets thérapeutiques dans le traitement de l'obstruction thoracique, notamment Sini Tang, Yiqi Huoxue Tang et Gualou Xiebai Tang. Aconiti Lateralis Radix Preparata Zingiberis Rhizama (AZ) est la paire de médicaments de base du Sini Tang. Des études antérieures menées par notre groupe de recherche ont montré que le groupe AZ a le meilleur effet thérapeutique après le démontage du Sini Tang, mais son mécanisme spécifique n'est pas encore clair. En outre, notre groupe de recherche a également démontré que la combinaison d'AZ peut réduire le taux d'apoptose des cellules myocardiques pendant l'IM/IR, mais son mécanisme spécifique n'a pas encore été étudié. La composition complexe et le mécanisme d'action peu clair de l'AZ entravent sérieusement son application clinique et le développement de nouveaux médicaments. Il est donc urgent d'étudier le mécanisme de l'effet anti-IM/IR de l'AZ.
La pharmacologie des réseaux est un outil important pour l'analyse des formules de médecine traditionnelle chinoise. La pharmacologie des réseaux a été largement utilisée pour analyser les processus biologiques et les voies de signalisation des traitements des maladies par les composés de la médecine traditionnelle chinoise. Pour étudier le mécanisme d'action de l'AZ contre l'infarctus du myocarde et l'iris, cette étude entend utiliser la pharmacologie des réseaux pour prédire le mécanisme d'action de l'AZ contre l'infarctus du myocarde et l'iris, et vérifier les résultats prédits par la pharmacologie des réseaux au moyen d'études in vitro, jetant ainsi les bases de la recherche pour le prochain développement de l'AZ.

 

Les lésions d'ischémie-reperfusion du myocarde font partie du champ d'application de l'obstruction thoracique et des maux de cœur de la médecine traditionnelle chinoise. L'obstruction thoracique est souvent liée à des facteurs tels que l'invasion de pathogènes froids, la perte de contrôle émotionnel, la vieillesse et la faiblesse physique. Le fuzi et le gingembre séché ont des propriétés médicinales chaudes et sont des médicaments représentatifs pour réchauffer le corps. Le Fuzi sans gingembre séché n'est pas chaud, et l'AZ combiné au réchauffement du corps a de meilleurs effets thérapeutiques. En même temps, l'AZ est utilisé pour traiter l'obstruction thoracique parce qu'il a pour effet de réchauffer le yang et de favoriser la circulation sanguine. Le réchauffement du yang fait référence à l'amélioration du métabolisme énergétique des cellules du myocarde, tandis que la promotion de la circulation sanguine fait référence au relâchement des vaisseaux sanguins. L'AZ peut améliorer le métabolisme énergétique et détendre les vaisseaux sanguins pour exercer des effets thérapeutiques. Pour vérifier si l'AZ traite l'IM/IR en améliorant le métabolisme énergétique et en relaxant les vaisseaux sanguins, nous avons choisi la pharmacologie de réseau pour prédire les processus biologiques et les mécanismes spécifiques des effets anti-IM/IR de l'AZ.

En utilisant la pharmacologie des réseaux pour analyser les ingrédients actifs de l'AZ et construire un réseau cible d'ingrédients actifs, les principaux composants clés du réseau ont été identifiés comme étant l'aconitine dans l'Aconitum carmichaelii, le β - sitostérol et le 10 gingérol dans le gingembre séché. Des études pharmacologiques modernes ont montré que l'aconitine a des effets cardiotoniques et antiarythmiques ; le β - sitostérol a des effets antioxydants et antitumoraux ; le 10 gingérol a des propriétés anti-inflammatoires et améliore la viabilité des cellules myocardiques dans les lésions H/R. Ces résultats indiquent que les composants prédits sont susceptibles d'être les ingrédients actifs clés de l'activité anti-infarctus/IR de l'AZ.

Dix processus biologiques clés ont été identifiés grâce à l'analyse GO-BP des cibles clés. La régulation positive du processus de biosynthèse de l'oxyde nitrique, la régulation négative du processus d'apoptose, la réponse au stress oxydatif, l'impact de la voie de signalisation de l'apoptose sur les lésions de l'ADN, la voie de signalisation médiée par le lipopolysaccharide et d'autres processus biologiques sont liés à la vasodilatation, à l'apoptose, à l'inflammation et aux lésions oxydatives. La recherche a montré que la réduction de l'apoptose cellulaire, de la réponse inflammatoire, des dommages oxydatifs et la promotion de la vasodilatation peuvent atténuer l'infarctus du myocarde et l'angine de poitrine. Les résultats GO-BP prédits par la pharmacologie de réseau sont fondamentalement cohérents avec les rapports de la littérature connus sur l'infarctus du myocarde et l'iris du myocarde, ce qui indique que leurs résultats ont une certaine faisabilité. Par ailleurs, cette étude a également montré que l'AZ peut augmenter le taux de survie des cellules RVEC ayant subi des lésions H/R, réduire le taux d'apoptose et les dommages oxydatifs.

Afin d'explorer plus avant le mécanisme de l'AZ anti MI/RI, l'analyse des voies de signalisation KEGG a révélé que l'AZ anti MI/RI exerce principalement des effets thérapeutiques par la voie de signalisation HIF, la voie de signalisation PI3-AKT et la voie de signalisation TNF, qui sont considérées comme des voies de signalisation potentielles pour l'AZ anti MI/RI. La voie de signalisation HIF joue un rôle important au cours de l'IM/IR. Le facteur inductible par l'hypoxie HIF α est activé lors de la détection de l'hypoxie dans l'organisme, et le HIF α activé augmente l'expression en aval du VEGF et de l'eNOS. Le VEGF est un inducteur de l'angiogenèse qui peut promouvoir la prolifération des cellules endothéliales et améliorer l'homéostasie vasculaire. L'oxyde nitrique synthase eNOS peut promouvoir la libération de NO, entraînant une vasodilatation et une augmentation du flux sanguin artériel. L'activation du VEGF et de la eNOS pendant l'hypoxie du tissu myocardique peut favoriser la vasodilatation et l'angiogenèse, fournissant ainsi suffisamment d'oxygène au tissu myocardique. La voie de signalisation PI3K-AKT réduit l'apoptose des cardiomyocytes pendant l'IM/IR. La voie de signalisation du TNF réduit la réponse inflammatoire pendant l'IM/IR. Des études antérieures ont également montré que la promotion de la vasodilatation par la voie de signalisation HIF, l'amélioration du métabolisme énergétique des cellules myocardiques par la voie de signalisation PI3K-AKT et la réduction de la réponse inflammatoire par la voie de signalisation TNF sont des voies de signalisation importantes pour le traitement de l'infarctus du myocarde et de l'irruption cérébrale. L'AZ a pour effet de réchauffer le yang et de favoriser la circulation sanguine, le réchauffement du yang faisant référence à l'amélioration du métabolisme énergétique du myocarde et à la réduction de l'apoptose des cellules myocardiques. Il a été confirmé qu'il favorise la vasodilatation et exerce des effets thérapeutiques, mais ces effets ne sont toujours pas clairs. Cette étude a confirmé que l'AZ peut stimuler la voie HIF α/VEGF/eNOS, augmenter l'expression des protéines HIF α, VEGF et NOS dans les cellules RVEC endommagées par H/R et promouvoir la vasodilatation/prolifération des cellules endothéliales. Il convient de noter que l'effet thérapeutique du groupe à forte dose n'est pas significatif dans l'indice WB, ce qui peut être dû au gradient de dose déraisonnable que nous avons établi et aux effets toxiques des ingrédients actifs de l'Aconitum. L'équipe de recherche sera attentive à cette question dans les études futures.

En résumé, cette étude a permis d'obtenir 16 principes actifs et 171 cibles thérapeutiques de l'AZ ; l'analyse graphique a révélé que l'AKT1, l'IL6 et le TNF sont des cibles potentielles ; l'analyse d'enrichissement GO a révélé que l'AZ peut exercer des effets thérapeutiques par le biais de l'apoptose, de l'inflammation et de la vasodilatation ; L'analyse KEGG a révélé que l'AZ peut exercer des effets thérapeutiques par le biais de la voie de signalisation PI3K-AKT, de la voie de signalisation TNF et de la voie de signalisation HIF. Des études in vitro ont montré que l'AZ peut augmenter le taux de survie, réduire le taux d'apoptose et les dommages oxydatifs des cellules RVEC endommagées par H/R. Il augmente l'expression des protéines HIF-α, VEGF et eNOS. L'AZ active la voie de signalisation HIF/VEGF/eNOS pour réduire les dommages oxydatifs et l'apoptose des cellules endothéliales, favoriser la vasodilatation/prolifération des cellules endothéliales et exercer des effets anti-lésion myocardique par ischémie-reperfusion, ce qui est conforme aux résultats prédits par la pharmacologie des réseaux. L'AZ peut favoriser la vasodilatation et la prolifération des cellules endothéliales par le biais de la voie de signalisation HIF pour exercer des effets thérapeutiques, ce qui constitue une base de recherche pour le développement ultérieur de l'AZ.