Progrès de la recherche sur les inhibiteurs naturels à petites molécules basés sur la glycolyse aérobie
Les tumeurs malignes restent une maladie importante qui menace gravement la vie et la santé humaines. Les cellules tumorales présentent des caractéristiques anormales de métabolisme énergétique, utilisant la glycolyse pour fournir de l'énergie même dans un environnement riche en oxygène. Environ 50% d'ATP dans les cellules tumorales sont synthétisés par la glycolyse aérobie. Les cellules tumorales peuvent non seulement utiliser les produits intermédiaires de la voie de la glycolyse pour fournir des matières premières pour le métabolisme synthétique, mais aussi l'augmentation du lactate causée par la voie de la glycolyse peut fournir un environnement de croissance acide aux cellules tumorales, ce qui favorise leur infiltration et la formation de métastases. Le mécanisme de l'activité de la glycolyse dans les cellules tumorales est complexe et résulte de la combinaison de multiples facteurs, notamment des structures transmembranaires favorables à la glycolyse, un métabolisme anormal des enzymes glycolytiques clés, une expression anormale des oncogènes et des voies de signalisation, etc. L'ajustement des enzymes glycolytiques est la voie la plus importante pour renforcer l'activité et la surexpression de la glycolyse. Des études ont montré que les transporteurs de glucose (GLUT) peuvent promouvoir le transport du glucose sur la membrane cellulaire, tandis que la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK), la lactate déshydrogénase A (LDHA), la pyruvate kinase (PKM), l'hexokinase (HK) sont des enzymes clés limitant le taux dans le processus de glycolyse, et elles sont fortement exprimées dans de nombreuses tumeurs malignes, telles que le cancer du foie, le cancer du poumon et le cancer du sein. En outre, l'inhibition de la glycolyse aérobie peut supprimer efficacement la prolifération des cellules tumorales et favoriser leur apoptose. En modifiant les commutations métaboliques induites par l'hypoxie et en ciblant ces enzymes spécifiques pour réduire l'activité des cellules tumorales, l'inversion de l'effet Warburg est devenue une voie importante pour le traitement antitumoral.
La recherche a montré que les 14 membres de la famille des transporteurs de glucose (GLUT) sont capables de transporter des hexoses et des polyols. Les GLUT1-5 sont des transporteurs de glucose et/ou de fructose dans divers tissus et types de cellules. Le processus métabolique de la glycolyse aérobie (voir figure 1) indique que le microenvironnement hypoxique de la plupart des tumeurs peut induire une forte expression de GLUT1, augmentant ainsi la capacité d'absorption du glucose par les cellules tumorales. Ce processus est à la base de la production de l'effet Warburg par les cellules tumorales. L'hexokinase (HK) est la première enzyme limitant la vitesse de la glycolyse, tandis que la phosphofructokinase 1 (PFK1) est la deuxième enzyme limitant la vitesse de la glycolyse. Son activité est régulée par la phosphofructokinase-2/fructose-2,6-diphosphatase (PFKFB). L'acétoacétate kinase (PK) possède quatre isoformes, M1, M2, L et R, et est la troisième enzyme limitant la vitesse de la glycolyse. La PKM2 est largement surexprimée dans les tissus tumoraux. La lactate déshydrogénase (LDH) catalyse l'étape finale du processus de glycolyse, à savoir l'interconversion du lactate et du pyruvate. Les cellules tumorales expriment principalement le sous-type de lactate déshydrogénase LDHA. Un taux élevé de LDHA dans les tumeurs favorise non seulement la glycolyse, mais aussi la production de lactate, remodelant ainsi le microenvironnement tumoral. Cet article résume les derniers progrès et les mécanismes d'action de la recherche sur les protéines susmentionnées et leurs inhibiteurs naturels ciblés à base de petites molécules, et fournit des références pour la recherche dans des domaines connexes.

 

La glycolyse aérobie, en tant que métabolisme énergétique spécifique caractéristique des cellules tumorales, fournit non seulement de l'énergie et des matériaux pour la prolifération des cellules tumorales, mais aussi un environnement de croissance acide pour les cellules tumorales en raison de l'augmentation du lactate causée par la voie de fermentation, ce qui est propice à leur infiltration et à la formation de métastases. Cet article résume les inhibiteurs de petites molécules trouvés dans les recherches existantes qui ciblent les enzymes clés de la glycolyse tumorale à partir de sources naturelles, en reflétant intuitivement leurs structures et en fournissant de nouvelles idées de modification structurelle, afin de fournir une inspiration pour le développement et l'utilisation plus efficaces des ingrédients actifs anti-tumoraux dans les produits naturels, le développement de la multirésistance aux médicaments dans les tumeurs inversées, l'amélioration de l'efficacité de la chimiothérapie conventionnelle et l'amélioration de la sensibilité des tumeurs aux médicaments chimiothérapeutiques.