Identification des glycosides phényléthanoliques de la pivoine puante et étude du mécanisme de lutte in vitro contre les cellules de l'adénocarcinome pulmonaire humain A549
Le cancer du poumon est une tumeur maligne qui survient dans la muqueuse et les glandes bronchiques. Selon les données fournies par le Centre national du cancer, en 2022, le taux d'incidence du cancer du poumon en Chine sera de 10,6%, et le taux de mortalité sera de 24%, ce qui représente la première place dans le taux de mortalité des tumeurs malignes en Chine, et la proportion de patients de sexe féminin augmentera d'année en année et aura tendance à être plus jeune. La médecine traditionnelle chinoise, grâce à ses avantages multi-composants et multi-cibles, peut retarder la progression de la tumeur, améliorer la sensibilité des cellules tumorales à la radiothérapie et à la chimiothérapie, réduire les infections postopératoires et minimiser les effets indésirables causés par la radiothérapie et la chimiothérapie par différentes voies, atteignant ainsi l'objectif de prévention et de traitement de la récurrence des tumeurs et des métastases, et des tumeurs stables à long terme. La pivoine puante est un remède traditionnel chinois efficace découvert dans la médecine populaire du Hunan pour le traitement des tumeurs malignes. Elle a été sélectionnée après plus de 40 ans de recherches cliniques et scientifiques répétées. La pivoine puante a une nature douce, un goût piquant et amer, et a pour effet de "dissiper le vent et l'humidité, de détoxifier et de disperser la stase sanguine, de réduire le gonflement et la douleur". Il est largement utilisé dans le traitement de diverses tumeurs dans la région du Hunan, en particulier le cancer du poumon. Cependant, les ingrédients et les mécanismes efficaces de la pivoine puante dans le traitement anti-tumoral ne sont pas encore clairs. Les expériences préliminaires du groupe de recherche ont révélé que Paeonia lactiflora est riche en glycosides phényléthanoliques et possède une bonne activité antitumorale. Dans cette étude, nous identifierons davantage les glycosides phényléthanoliques de Paeonia lactiflora et explorerons leur mécanisme d'inhibition de la prolifération des cellules A549 in vitro, afin d'étudier plus avant l'effet anti-tumoral et le mécanisme des glycosides phényléthanoliques de Paeonia lactiflora et de jeter les bases du développement de préparations de médecine traditionnelle chinoise efficaces et à faible toxicité.

Le cancer du poumon est une tumeur maligne qui survient dans la muqueuse et les glandes bronchiques et qui appartient aux catégories "accumulation pulmonaire" et "rocher pulmonaire" de la médecine traditionnelle chinoise. Les experts médicaux contemporains estiment que l'augmentation continue du nombre de cancers du poumon est due à la pollution environnementale ou au tabagisme de longue durée, qui entraînent l'accumulation d'agents pathogènes toxiques dans les poumons. Le mouvement du qi des poumons est perturbé, et la combinaison des toxines, du qi et du sang entraîne une accumulation des poumons au fil du temps. Le mécanisme pathologique le plus fondamental est la consolidation des toxines cancéreuses, des mucosités et de la stase sanguine, la combinaison des carences et des excès constituant les principaux changements pathologiques. S'appuyant sur l'expérience du professeur Ouyang Qi, praticien renommé de la médecine traditionnelle chinoise et héritier de l'école des maladies diverses de Hu Xiang Ouyang, dans le traitement du cancer du poumon et la prévention de la récidive postopératoire, nous pensons que l'étiologie et la pathogénie du cancer du poumon sont dues à l'invasion de toxines pathogènes, à un qi positif insuffisant entraînant la perte de la fonction pulmonaire, à l'accumulation de mucosités et à la stagnation au fil du temps, entraînant une déficience du qi et du sang yin et yang dans le corps, ce qui conduit finalement à l'apparition d'un cancer du poumon. La pathogenèse principale du cancer du poumon est caractérisée par l'accumulation de facteurs pathogènes tels que les facteurs pathogènes, les mucosités, la coagulation et les toxines, ainsi que la stagnation du qi et la stase du sang. Le principe du traitement est de détoxifier et de supprimer la stase sanguine, d'éliminer les mucosités et de disperser les nodules. La pivoine puante est la tige et la feuille de Clerodendrum bungei Steud, une plante de la famille des Verbenaceae. Elle est largement répandue en Chine et possède d'abondantes ressources médicinales. Sa nature est calme, avec un goût piquant et amer. La littérature ancienne rapporte qu'elle a pour fonctions de "dissiper le vent et l'humidité, détoxifier et disperser la stase sanguine, réduire le gonflement et soulager la douleur", ce qui est conforme au principe de traitement du cancer du poumon "détoxifier et éliminer la stase sanguine, éliminer les mucosités et disperser les nodules". La recherche a montré que le composé de pivoine puante et son extrait ont tous deux une bonne activité antitumorale, en particulier une activité antitumorale optimale contre le cancer du poumon. Lors de la recherche préliminaire, l'équipe de recherche a effectué plusieurs analyses de la qualité des liquides sur la décoction et les différents composants extraits de la pivoine puante, et a découvert que les principaux composants de la pivoine puante sont des glycosides phényléthanoliques, dont les principaux composants sont des glycosides semblables aux feuilles et des glycosides hétérogènes semblables aux feuilles. Après criblage expérimental et démonstration, il a été constaté que les glycosides phényléthanoliques de la pivoine puante ont de bons effets antitumoraux. Par conséquent, on suppose que les glycosides phényléthanoliques, principalement composés de glycosides semblables aux feuilles et de glycosides hétérogènes semblables aux feuilles, peuvent être les principaux composants des effets antitumoraux de la pivoine puante.

EphA2 est le principal membre de la famille Eph, la plus grande sous-famille de récepteurs à tyrosine kinase (RKT). Il est surexprimé dans diverses tumeurs malignes, en particulier dans les tumeurs à haut degré de malignité et à forte capacité d'invasion et de métastase, et il est impliqué dans l'invasion et la métastase du cancer du poumon. La recherche a montré que les récepteurs EphA2 sont exprimés de manière significative chez les patients atteints de cancer du poumon et dans les lignées cellulaires de cancer du poumon, et que plus le niveau d'expression est élevé, plus le pronostic des patients est mauvais. Dans le tissu du cancer du poumon, une mutation de l'EphA2 phosphorylé S897 dans le facteur de croissance épidermique (EGFR) a été observée, et une délétion de l'exon 19 a été trouvée sur la membrane cellulaire. EphA2 exerce des effets biologiques sous deux formes : dépendante et indépendante du ligand. D'une part, lorsque le ligand EphrinA1 se lie au récepteur EphA2, EphA2 subit une internalisation et est ensuite dégradé par ubiquitination ; en même temps, EphA2 est activé par la tyrosine kinase pour la phosphorylation, tandis que le site S897 d'EphA2 est déphosphorylé, inhibant ainsi les voies de signalisation telles que PI3K/ATK et Ras/MAPK, exerçant ainsi des effets antitumoraux dépendants du ligand. En revanche, lorsque le ligand EphrinA1 est faiblement exprimé et que EphA2 est fortement exprimé, EphA2 est phosphorylé et activé par le site S897, tandis que son niveau de phosphorylation de la tyrosine diminue, activant ainsi les voies de signalisation PI3K/ATK/mTOR et Pyk2/c-Src, exerçant ainsi des effets tumorigènes indépendants du ligand. La signalisation EphA2 non dépendante du ligand peut favoriser la prolifération et la métastase des tumeurs, renforcer la résistance des tumeurs aux médicaments et maintenir les caractéristiques des cellules souches tumorales. On peut constater que EphA2 a une double activité anticancéreuse activée par le ligand et pro-cancéreuse non activée par le ligand, et que la déphosphorylation ou la phosphorylation du site S897 d'EphA2 est le commutateur qui contrôle les deux effets biologiques opposés. La déphosphorylation du site S897 d'EphA2 est liée au ligand EphrinA1, tandis que la phosphorylation du site S897 d'EphA2 est liée à l'ATK, qui est le facteur important le plus ancien et le plus reconnu. La phosphorylation de l'ATK est un facteur important du facteur EphA2 qui favorise la migration et l'invasion des cellules, tandis que la liaison du ligand de l'EphrinA1 à l'EphrinA1 inhibe l'activation de l'ATK et supprime la migration des cellules tumorales. Des rapports indiquent qu'EphA2 est à la fois un régulateur négatif en amont et un effecteur en aval de l'ATK. L'activation de la voie PI3K/ATK/mTOR, associée à l'absence du ligand EphrinA1s, entraîne la transition d'EphA2 d'un suppresseur de tumeur à un facteur pro-tumoral qui est phosphorylé par ATK et favorise le développement de tumeurs malignes. Selon les rapports, EphA2 favorise la progression de l'EMT dans les cellules cancéreuses gastriques par le biais de la voie Wnt - β - caténine.

Des recherches antérieures menées par l'équipe de recherche ont montré que l'extrait de pivoine puante peut réduire de manière significative l'expression des facteurs liés à la TEM Vimentine, Slug, Snail, Twist et Cmyc dans le cancer du poumon, et inhiber le processus de TEM du cancer du poumon en régulant la voie Wnt - β - caténine. Dans cette étude, nous avons constaté que les extraits de glycosides phényléthanoliques de Paeonia lactiflora peuvent inhiber de manière significative la prolifération, la migration et l'invasion des cellules A549, et supprimer l'expression des protéines EphA2, mTOR, p-mTOR, β-caténine, GSK-3 β, P-GSK-3 β et P-ATK. Parmi celles-ci, la régulation à la baisse de la P-ATK est particulièrement importante, et la régulation à la baisse de la protéine EphA2 peut également augmenter l'expression de l'EphrinA1. L'extrait de glycoside phényléthanolique de la pivoine puante peut induire la liaison d'EphA2 avec le ligand EphrinA1, promouvoir la voie anticancéreuse dépendante du ligand EphrinA1 et exercer un effet antitumoral en inhibant EphA2, P-ATK, mTOR et d'autres facteurs, en bloquant la voie de signalisation EphA2/ATK/mTOR. L'augmentation de P-EphA2 est due à la dépendance au ligand. Bien que le site S897 sur EphA2 subisse une déphosphorylation, la tyrosine kinase d'EphA2 est activée par phosphorylation, de sorte que la P-EphA2 globale peut être régulée à la hausse. Mais le mécanisme anti-tumoral est très complexe et le destin des cellules tumorales n'est pas déterminé par une seule voie. Cette étude fournit des preuves expérimentales permettant de déterminer le mécanisme moléculaire antitumoral de la pivoine puante et de développer des extraits de médecine traditionnelle chinoise hautement efficaces et faiblement toxiques ciblant l'EphA2.