Étude de l'effet inhibiteur de l'alcaloïde de la feuille de lotus sur la voie de la glycolyse Akt/mTOR/4EBP1 et de son effet antiprolifératif sur les cellules de cholangiocarcinome
Le cholangiocarcinome (CCA) est divisé en cholangiocarcinome extrahépatique (extrahepatic cholangiocarcinoma) et en cholangiocarcinome intrahépatique (ICC) en fonction de sa localisation anatomique. Bien que l'ICC ne représente que 10% à 20% des cancers primitifs du foie, il est très insidieux dans les premiers stades, avec un taux de récidive postopératoire élevé et un mauvais pronostic. Au cours des dernières décennies, le taux d'incidence et la mortalité de l'ICC en Asie et même dans le monde entier ont augmenté régulièrement. Le programme de chimiothérapie de première intention pour l'ICC avancé est sujet à la résistance aux médicaments et aux réactions indésirables après une utilisation à long terme, il est donc nécessaire d'explorer des médicaments thérapeutiques sûrs et efficaces.
Le dépistage de principes actifs médicinaux naturels ayant des effets antitumoraux à partir de plantes et d'animaux a toujours été un point chaud de la recherche, tant au niveau national qu'international. La nuciférine (NUF) provient des feuilles séchées de Nelumbo nucifera Gaertn, une plante de la famille des Nymphaeaceae. Elle possède une certaine activité anti-tumorale, mais son effet sur les cellules ICC est rarement rapporté. Cette étude a examiné les effets de l'alcaloïde de la feuille de lotus sur la prolifération et le processus de glycolyse des cellules HuCCT1, et a exploré de manière préliminaire son mécanisme d'action, fournissant une base théorique pour le développement de médicaments thérapeutiques sûrs et efficaces pour les CCI.

La recherche pharmacologique moderne montre que le composant actif de l'alcaloïde extrait de la feuille de lotus a un certain effet anti-croissance sur de nombreuses cellules tumorales, telles que le cancer du foie, le cancer du poumon, le cancer du sein, et peut améliorer leur sensibilité aux médicaments chimiothérapeutiques. Cette étude a montré qu'une certaine concentration d'alcaloïde de feuille de lotus peut inhiber de manière significative la prolifération des cellules HuCCT1 in vitro, et est positivement corrélée à la réduction de la consommation de glucose et de la production de lactate. Les glucides sont des sources d'énergie importantes pour les activités vitales des cellules, et l'effet Warburg indique que, même dans des conditions normales d'oxygénation, les cellules cancéreuses fournissent de l'énergie de préférence par la glycolyse plutôt que par les voies métaboliques aérobies. Des niveaux élevés de glycolyse peuvent fournir une énergie rapide pour la croissance des cellules cancéreuses, et ses produits tels que l'acide pyruvique et l'acide lactique fournissent également des matières premières pour la synthèse des substances des cellules cancéreuses et favorisent les métastases et l'invasion des cellules cancéreuses. Par conséquent, on suppose que l'inhibition de la prolifération des cellules HuCCT1 par les alcaloïdes de la feuille de lotus est liée à leur inhibition du métabolisme de la glycolyse cellulaire.
L'analyse pharmacologique en réseau a révélé une forte corrélation entre la matrine et HIF-1 α, ainsi que des cibles telles que le TNF, l'INS, l'EGFR, etc. HIF-1 α est impliqué dans de multiples processus tels que le métabolisme du glucose, la prolifération cellulaire, l'invasion et la métastase, et la réponse inflammatoire dans les cellules tumorales. Il peut activer l'activité du transporteur de glucose (GLUT) et de diverses enzymes glycolytiques telles que HK2, PKM2 et la pyruvate déshydrogénase kinase 1 (PDK1), et participer directement au processus de glycolyse, ce qui favorise grandement la progression de la tumeur. L'hexokinase (HK) et la pyruvate kinase (PK) sont deux kinases clés dans le processus de glycolyse, régulant respectivement les étapes initiales et finales du processus. Cette étude a révélé que les niveaux d'ARNm et l'expression protéique de HIF-1 α et des enzymes glycolytiques clés HK2 et PKM2 dans les cellules diminuaient progressivement avec l'augmentation de la concentration d'alcaloïde de feuille de lotus. Par conséquent, on suppose que l'alcaloïde de feuille de lotus peut affecter le processus de glycolyse des cellules HuCCT1 en réduisant l'activité de HIF-1 α.
HIF-1 est un type de facteur de transcription auquel les cellules répondent dans des environnements à faible teneur en oxygène ou hypoxiques, composé de deux sous-unités : HIF-1 α et HIF-1 β : Le résidu proline de HIF-1 α est susceptible d'être hydroxylé dans des conditions normales et se lie à sa molécule d'accord (von Hippel Lindau, pVHL), qui est ensuite dégradée par ubiquitination. Dans un environnement pauvre en oxygène, l'activité des protéines contenant le domaine de la prolyl hydroxylase (PHD) diminue, ce qui entraîne une accumulation importante de HIF-1 α, qui migre ensuite vers le noyau pour former un dimère avec HIF-1 β. Le dimère se lie ensuite à l'élément de réponse hypoxique (HRE) pour promouvoir la transcription des gènes cibles de HIF-1. En outre, HIF-1 α peut être activé indépendamment de l'oxygène. Par exemple, la cascade de signalisation PI3K/Akt/mTOR peut augmenter la transcription et la traduction de HIF-1 α en perturbant l'intégrité de la protéine de liaison 1 (4EBP1) du facteur 4E d'initiation de la traduction eucaryote (eIF4E). Certains spécialistes qualifient le mécanisme d'activation de ce signal HIF-1 α indépendant de l'oxygène de "pseudo-hypoxie". Dans cette étude, l'analyse KEGG a révélé que la matrine agit sur les voies potentielles de l'ICC, avec une augmentation significative de la voie de signalisation PI3K/Akt. L'immunoblotting a révélé que la matrine peut réduire les niveaux de phosphorylation des protéines mTOR et 4EBP1 dans les cellules HuCCT1, et la protéine p-AktTrr308 globale a montré une tendance à la baisse, ce qui suggère que la régulation à la baisse des niveaux de transcription et de traduction de HIF-1 α par la matrine peut être liée à l'inhibition de la voie de signalisation Akt/mTOR/4EBP1.

De nombreuses études ont montré qu'en plus d'induire l'apoptose des cellules tumorales in vitro, d'inhiber l'invasion et la métastase, et de les bloquer à différents cycles, les alcaloïdes de feuilles de lotus peuvent également retarder la croissance des tumeurs transplantées ectopiques chez les souris nude et exercer des effets anti-tumoraux significatifs. Le mécanisme principal est lié à la régulation de l'expression des protéines liées au cycle cellulaire et à l'apoptose par les alcaloïdes de feuilles de lotus, au ciblage direct de gènes spécifiques, à l'inhibition des voies de signalisation telles que PI3K Akt, Wnt/β - caténine, SOX2 Akt, STAT3, et TLR4/NF - κ B. Cette étude a permis de constater que les alcaloïdes de la feuille de lotus inhibent la prolifération des cellules de cholangiocarcinome intrahépatique, probablement en supprimant le processus de glycolyse cellulaire régulé par la voie de signalisation Akt/mTOR/4EBP1. La relation logique intrinsèque entre les deux sera explorée dans la prochaine étape de la recherche, afin d'élucider le mécanisme anti-CPI des alcaloïdes de la feuille de lotus et de fournir une base théorique pour le développement approfondi des ressources de la feuille de lotus et des applications cliniques.