Estudio del mecanismo antienvejecimiento de la Scutellaria baicalensis basado en la farmacología de redes y el acoplamiento molecular
El envejecimiento de la población es un difícil problema al que se enfrentan hoy China y el mundo. El envejecimiento de la población no sólo conlleva una disminución de la mano de obra adecuada a la edad y un aumento de la carga que supone el cuidado de los ancianos para el país y las familias, sino que también acarrea una serie de problemas de salud. La investigación ha confirmado que el envejecimiento es un factor de riesgo para muchas enfermedades complejas, como las cardiovasculares y cerebrovasculares, la diabetes, el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas, etc. Aunque el envejecimiento no puede prevenirse, sí puede retrasarse mediante métodos como la restricción calórica, la manipulación genética y la intervención farmacológica. Y lo que es más importante, retrasar el envejecimiento no sólo prolonga la vida del organismo, sino que también mejora significativamente su estado de salud. Por ejemplo, en la mayoría de las enfermedades crónicas, limitar la ingesta de alimentos puede reducir eficazmente la gravedad de los síntomas; se ha demostrado que la metformina y la rapamicina prolongan la vida en muchos organismos modelo. Los estudios epidemiológicos muestran que tomar metformina y rapamicina en una cantidad adecuada puede prevenir la aparición de muchos cánceres y reducir la tasa de incidencia de enfermedades neurodegenerativas. Por lo tanto, retrasar el envejecimiento es uno de los métodos eficaces para reducir la incidencia de las enfermedades relacionadas con la edad.
La Medicina Tradicional China (MTC) siempre ha hecho hincapié en la salud y el bienestar, tratando las enfermedades preexistentes antes de que aparezcan. La MTC ha prestado cada vez más atención a la lucha contra el envejecimiento. Erigeron breviscapus (Vant.) Hand Mazz. es una medicina tradicional china muy utilizada para tratar enfermedades relacionadas con la edad, como las cardiovasculares y cerebrovasculares. Sus principios activos son principalmente flavonoides y compuestos cafeoílicos. Las investigaciones han descubierto que el componente flavonoide breviscapina puede contrarrestar el envejecimiento inducido por la D-galactosa, mejorar el deterioro de la memoria y los cambios hepáticos y renales anormales en ratones, pero su mecanismo de acción aún no está claro. Sin embargo, en la actualidad no existe ningún informe sobre si los compuestos de ácido cafeico de la Scutellaria baicalensis tienen efectos antienvejecimiento. La farmacología de redes es un método de investigación basado en la teoría de los receptores y la tecnología de redes biológicas que permite dilucidar de forma exhaustiva la acción de los fármacos y su mecanismo de acción. La medicina tradicional china se toma principalmente por vía oral, y sólo los componentes que entran en el torrente sanguíneo pueden ser ingredientes eficaces para tratar enfermedades y promover la salud. Para explorar el mecanismo antienvejecimiento de la Scutellaria baicalensis y aportar ideas para posteriores investigaciones experimentales, este estudio recuperó los componentes sanguíneos de la Scutellaria baicalensis administrados por vía oral, aplicó métodos de farmacología de redes para predecir las dianas antienvejecimiento de los componentes sanguíneos, analizó las funciones biológicas y las vías de acción de las dianas, y verificó el efecto de unión entre los componentes sanguíneos y las dianas clave mediante métodos de acoplamiento molecular.

La farmacología en red suele cribar los componentes de la investigación basándose en una biodisponibilidad oral (OB) ≥ 30%, una semivida (HL) ≥ 4, y un drug like (DL) ≥ 0,18. El autor descubrió que si los ingredientes de la Scutellaria baicalensis se analizaban en estas condiciones, los principales componentes activos de los flavonoides, la baicalina y el ácido cafeico, quedaban completamente excluidos. Esto es obviamente incoherente con la idea actual de que estos dos tipos de componentes son los principales componentes activos de la Scutellaria baicalensis. La medicina tradicional china se toma principalmente por vía oral, y los componentes absorbidos en el torrente sanguíneo tras la administración oral pueden ser los ingredientes activos de la medicina tradicional china. Por lo tanto, siguiendo el enfoque de la serofarmacoquímica, este estudio se centró en los componentes presentes en la Scutellaria baicalensis de los que se ha informado que pueden absorberse por vía oral en el torrente sanguíneo como objeto de investigación de la farmacología de red. Este estudio recuperó 30 componentes sanguíneos de Scutellaria baicalensis administrados por vía oral, incluyendo 13 flavonoides, 11 compuestos cafeoílicos y otros 6 compuestos, prediciendo sus efectos sobre 37 dianas de envejecimiento. Estas 37 dianas implican principalmente procesos biológicos y vías como el envejecimiento y la regulación de tumores, lo que concuerda con la idea de que "los tumores y el envejecimiento están estrechamente relacionados, y el envejecimiento es el mayor factor de riesgo de tumores". Las investigaciones han demostrado que con la edad aumentan los daños y las mutaciones del ADN, lo que conlleva un mayor riesgo de cáncer. Además, los cambios en el sistema circulatorio, endocrino e inmunitario causados por el envejecimiento también pueden provocar un aumento de la incidencia del cáncer. El análisis de la red PPI muestra que TP53, AKT1, RB1, RHAS, HDAC1 y STRT1 son potenciales dianas clave para el antienvejecimiento de la Scutellaria baicalensis. La proteína tumoral P53 (TP53) es una proteína supresora de tumores que regula la tumorigénesis y los procesos de envejecimiento. La sobreexpresión de TP53 puede inducir el envejecimiento celular, y la activación anormal de P53 en ratones reduce la incidencia de tumores, pero también conduce al envejecimiento prematuro de los ratones. Investigaciones posteriores han descubierto que una expresión elevada y una regulación normal de P53 pueden mejorar la tolerancia del organismo a los tumores sin provocar un envejecimiento prematuro ni acortar la esperanza de vida. AKT1 es una proteína quinasa serina/treonina. La inhibición de la actividad de AKT1 puede prolongar la esperanza de vida, como en los ratones deficientes en AKT1 (AKTG1+/-), en los que la esperanza de vida de los machos se prolonga 8% y la de las hembras 15%. El gen 1 del retinoblastoma (RB1) es un gen supresor de tumores. En términos de regulación del envejecimiento, el RB1 induce principalmente el envejecimiento celular a través de la vía P16 del gen supresor de tumores. El oncogén del virus del sarcoma de ratón Harvey (HRAS) es un miembro de la familia de oncogenes RAS. La sobreexpresión de HRAS puede inducir el envejecimiento celular, y se ha demostrado que la vía RAS, junto con la insulina/factor de crecimiento similar a la insulina, afecta al desarrollo y envejecimiento de los nematodos. La histona desacetilasa 1 (HDAC1) desempeña un papel importante en el desarrollo, la regulación transcripcional y la progresión del ciclo celular. La sobreexpresión de HDAC1 puede inducir el envejecimiento celular. La mutación del homólogo Rpd3 de HDAC1 en moscas de la fruta prolonga la vida de los machos en 33% y de las hembras en 52%. STRT1 es una desacetilasa dependiente de NAD+, cuya activación puede retrasar el envejecimiento y promover la longevidad. La sobreexpresión de STRT1 específicamente en el cerebro del ratón prolonga la esperanza de vida de las hembras en 16% y la de los machos en 9%. Por tanto, la Scutellaria baicalensis puede regular el envejecimiento actuando sobre estas dianas.
El análisis de la red de dianas de los componentes sanguíneos mostró que los flavonoides son importantes ingredientes activos en las propiedades antienvejecimiento de la Scutellaria baicalensis; el acoplamiento molecular mostró que las puntuaciones de unión de los flavonoides a cuatro dianas clave potenciales, TP53, AKT1, HDAC1 y SIRT1, eran superiores al umbral, lo que sugiere además que los flavonoides son ingredientes activos potenciales en las propiedades antienvejecimiento de la Scutellaria baicalensis. Por otra parte, el análisis de redes mostró que los compuestos cafeoílicos no eran componentes clave en el efecto antienvejecimiento de la Scutellaria baicalensis. Sin embargo, el análisis de acoplamiento molecular mostró que, a excepción del ácido cafeico y el ácido ferúlico, 11 compuestos cafeoílicos tenían puntuaciones de unión superiores al umbral para TP53, AKT1, HDAC1 y SIRT1, y en general eran incluso superiores a los flavonoides. La razón de este análisis puede ser que en la actualidad no hay mucha investigación sobre los compuestos del ácido cafeico, y hay pocos compuestos con estructuras similares a este tipo de componentes incluidos en la base de datos de predicción de dianas, o bien hay poca información sobre las dianas validadas de este tipo de componentes, lo que da lugar a un número reducido de dianas predichas. Entre las 777 dianas predichas de la Scutellaria baicalensis, el número medio de dianas predichas para cada uno de los 13 componentes flavonoides fue de 102, mientras que el número medio de dianas predichas para cada uno de los 11 componentes del ácido cafeico fue de sólo 26. A través de la investigación bibliográfica, los flavonoides y los compuestos del ácido cafeico pueden ser los principales ingredientes activos de la Scutellaria baicalensis en el antienvejecimiento, y pueden ejercer efectos antienvejecimiento a través de dianas como TP53, AKT1, HDAC1 y SIRT1. De hecho, se ha demostrado que algunos de estos dos tipos de ingredientes tienen efectos antienvejecimiento a través de pruebas de vida, y los mecanismos antienvejecimiento de algunos ingredientes son consistentes con los resultados predichos de este estudio. El experimento de vida útil de los nematodos reveló que la quercetina, la baicaleína, el kaempferol, el ácido clorogénico, el 5-CQA, el 4-CQA, el 1,3-DCQA y el 1,5-DCQA prolongaban la vida útil media de los nematodos en 18,0%, 45,0%, 10%, 20,1%, 12,1%, 15,2%, 12,5% y 8,0%, respectivamente. Entre ellos, la literatura ha confirmado que el ácido clorogénico prolonga la vida útil de los nematodos mediante la inhibición de la actividad de AKT1, lo que coincide con los resultados de este estudio de que AKT1 es un objetivo clave de anti-envejecimiento en Scutellaria baicalensis y el ácido clorogénico tiene un buen efecto de unión con AKT1. Los informes anteriores corroboran los resultados de este estudio, lo que indica que los hallazgos de este estudio tienen un cierto nivel de fiabilidad. Por lo tanto, actualmente no hay pruebas experimentales claras en los resultados de la investigación que confirmen el efecto antienvejecimiento de los ingredientes, y se pueden diseñar los experimentos correspondientes basándose en los resultados predichos para su verificación.
En resumen, este estudio se centra en la absorción oral de componentes sanguíneos de Scutellaria baicalensis como objeto de investigación. Las posibles dianas y vías antienvejecimiento de la Scutellaria baicalensis se analizaron mediante métodos de farmacología de redes, y la capacidad de unión de estos componentes sanguíneos a las principales dianas potenciales se verificó mediante acoplamiento molecular. Los resultados de la investigación mostraron que los flavonoides y los componentes del ácido cafeico son los ingredientes activos potenciales de la Scutellaria baicalensis en el antienvejecimiento, que pueden ejercer efectos antienvejecimiento actuando sobre dianas como TP53, AKT1, HDAC1, SIRT1, y regulando procesos biológicos relacionados y vías como el envejecimiento y los tumores. Los resultados de la investigación aportan ideas para su posterior verificación experimental.