El extracto de Dijincao mejora la enfermedad del hígado graso no alcohólico a través de la vía de señalización miR-106-5p/TLR4
La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es un cambio patológico en el desarrollo de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (HGNA), caracterizado por una inflamación mediada por trastornos del metabolismo lipídico hepático, estrés del retículo endoplásmico (RE), disfunción mitocondrial y fibrosis. Se considera un eslabón clave en el desarrollo de lesiones clínicas y está estrechamente relacionado con la aparición de cirrosis y cáncer de hígado. La desregulación del eje intestino-hígado en la progresión de la EHNA desempeña un papel importante en la mediación de las respuestas inflamatorias. Los daños en la barrera intestinal provocan el transporte de endotoxinas metabólicas al hígado a través del "eje intestino-hígado", lo que conduce a la inflamación hepática. Entre ellos, los miARN desempeñan un importante papel regulador en la aparición y el desarrollo de la inflamación hepática. Los microARN no codificantes (miARN) son una clase de secuencias de nucleótidos que no codifican proteínas, pero pueden inhibir la expresión génica al dirigirse a la 3'UTR del ARNm del gen diana. Los miARNs están implicados en casi todos los procesos fisiológicos y patológicos. Los miARNs pueden activar la vía de señalización MAPK dirigiéndose a genes relacionados con la inflamación, como la baja expresión de miR-106, mediando el daño por estrés oxidativo y la infiltración inflamatoria en el hígado de ratones hipertensos preñados. Mediante el análisis de genes reporteros de luciferasa, se descubrió que miR-106a regula la especificidad de la diana del factor de transcripción Th17 Ror y el factor nuclear 5 de células T activadas (Nfat). Estos resultados sugieren que una baja expresión de miR-106 puede mediar en la expresión de factores inflamatorios relacionados y generar respuestas inflamatorias.
Euphorbia humifusa Willd. es una planta de la familia de las euforbiáceas y del género Euphorbiaceae. Se utiliza comúnmente para tratar la disentería bacteriana, la gastroenteritis, la hemoptisis, la hemorragia rectal y otras enfermedades. La farmacología moderna ha demostrado que el Dijincao contiene varios ingredientes activos, como polifenoles, flavonoides, alcaloides y triterpenoides, que tienen efectos antiinflamatorios, antioxidantes, hipolipemiantes, hipoglucemiantes y bacteriostáticos. Por lo tanto, en este experimento se utilizó a nivel animal una dieta rica en grasas (HFD) a corto plazo combinada con la alimentación con dextrano sulfato sódico (DSS) para establecer un modelo de ratón NASH (HFD+DSS). El DSS es un tipo de modelo animal que puede dañar la barrera intestinal de los ratones y se utiliza habitualmente para inducir colitis. A partir de este modelo, se estudió la intervención del extracto de Dijincao en la EHNA y sus posibles mecanismos, aportando nuevas ideas para la prevención y el tratamiento de la EHNA.

 

El modelo animal de EHNA inducida por dieta rica en grasas se ha utilizado ampliamente, pero la simple inducción dietética tarda varios meses en mostrar un fenotipo de inflamación hepática evidente, y el periodo de modelado más largo tiene muchos factores limitantes para el cribado de fármacos. La adición de dextrano sulfato sódico (DSS) a una dieta rica en grasas puede exacerbar la inflamación intestinal en un modelo de ratón con EHNA inducida por una dieta rica en grasas. Kwon et al. descubrieron que los ratones tratados con DSS presentaban una disminución de la expresión de proteínas relacionadas con la función de barrera intestinal y un aumento de los niveles plasmáticos de LPS, lo que indica una disfunción de la barrera intestinal inducida por el DSS. Al mismo tiempo, estos ratones también presentaban acumulación de grasa hepática y fenotipo inflamatorio, lo que favorecía la aparición y el desarrollo de EHNA. Los experimentos preliminares del grupo de investigación también descubrieron que alimentar a los ratones con HFD y DSS puede inducir la deposición de lípidos y el daño de la barrera intestinal causados por la dieta rica en grasas, que puede convertirse en esteatohepatitis no alcohólica en un corto período de tiempo. En resumen, este método puede establecer plenamente un modelo in vivo de EHNA en un breve periodo de tiempo, lo que resulta adecuado para el cribado de fármacos y la investigación de mecanismos.
Hay informes de investigación que en un modelo de ratón de lesión pulmonar aguda (ALI), la expresión de miR-106a en el tejido pulmonar de los macrófagos estimulados por LPS se reduce significativamente. MiR-106a puede inhibir la activación de NF - κ B y la producción de factores inflamatorios descendentes dirigiéndose a la expresión de TLR4. La glucosa alta (25 mmol / L) puede inducir un aumento en la expresión de HMGB1 y una disminución en la expresión de miR-106 en células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVECs), mediando la apoptosis HUVEC y la expresión de factores inflamatorios. En resumen, estos datos indican colectivamente que una expresión reducida de miR-106 puede activar la vía de señalización de la respuesta inflamatoria. Los resultados de nuestra investigación también demuestran que en el modelo de ratón NASH, la expresión de miR-106a es baja y la expresión de TLR4 es alta en el tejido hepático, mediando así la aparición y el desarrollo de NASH. Después de administrar el extracto de Dijincao, los niveles de ALT y TG disminuyeron; El nivel de ARNm de TNF - α en el tejido hepático disminuye, y el grado de daño patológico se reduce. Al mismo tiempo, se encontró que la expresión de miR-106-5p era baja en el tejido hepático del grupo modelo, mientras que la expresión de TLR4 dirigida por miR-106-5p estaba regulada al alza. Posteriormente, se observó que TNF - α, IL-1 β, e IL-6 aguas abajo de la vía de señalización TLR4 se incrementaron significativamente en el tejido hepático. La intervención farmacológica puede provocar un aumento de la expresión de miR-106-5p e inhibir la vía de señalización de TLR4.
En resumen, el extracto de Dijincao puede mejorar la enfermedad del hígado graso no alcohólico inducida por dietas ricas en grasas y sulfato sódico glucano. Su mecanismo de acción en la mejora de la enfermedad de hígado graso no alcohólico puede ser a través de la regulación de la expresión de miR-106-5p para inhibir la respuesta inflamatoria mediada por la vía de señalización TLR4 objetivo, mejorando así la lesión inflamatoria del hígado y proporcionar evidencia experimental para el desarrollo de fármacos terapéuticos NASH.