1. Visión general

La protionamida, también conocida como protionamida, es un agente antibacteriano sintético que pertenece a la clase de los compuestos tioamídicos.

Se utiliza principalmente en el tratamiento de la tuberculosis, sobre todo en los casos en que el paciente ha desarrollado resistencia a otros medicamentos antituberculosos de primera línea.

La protionamida se ha utilizado como opción de tratamiento de segunda línea o alternativa para la tuberculosis multirresistente (MDR-TB) y la tuberculosis extremadamente farmacorresistente (XDR-TB).

2. Estructura química y propiedades

A. Estructura química

La protionamida tiene la fórmula molecular C7H7N3S.

La estructura química consiste en un anillo de tiazol (un anillo heterocíclico de cinco miembros que contiene azufre y nitrógeno) con un grupo amino y un grupo carbonilo unidos.

El anillo de tiazol, el grupo carbonilo y el grupo amino son las características estructurales clave que contribuyen a la actividad biológica y las propiedades fisicoquímicas del compuesto.

B. Propiedades físicas y químicas

Aspecto: Polvo cristalino entre blanco y blanquecino

Peso molecular: 181,24 g/mol

Punto de fusión: 159-162°C

Punto de ebullición: No bien definido (se descompone antes de la ebullición)

Solubilidad: Soluble en agua, etanol y otros disolventes orgánicos polares.

Ligeramente soluble en disolventes apolares, como éter y benceno

Estabilidad: Relativamente estable en condiciones normales de almacenamiento, Sensible a la luz y al calor, que pueden provocar su degradación. Las soluciones acuosas pueden ser susceptibles a la hidrólisis, especialmente en condiciones ácidas o básicas.

Grupos funcionales:

Anillo de tiazol

Grupo carbonilo (C=O)

Grupo amino primario (NH2)

Polaridad y carga:

La protionamida es una molécula polar debido a la presencia de los grupos carbonilo y amino.

A pH fisiológico, el compuesto existe predominantemente en su forma neutra, no ionizada.

Propiedades espectroscópicas:

Absorción UV-Vis: La protionamida presenta máximos de absorción en torno a 280-290 nm, que pueden utilizarse para el análisis cuantitativo.

Espectroscopia IR: Se observan las bandas de absorción características de los anillos carbonilo, amino y tiazol.

Espectroscopia de RMN: Los espectros de RMN 1H y RMN 13C proporcionan información detallada sobre la estructura y la pureza del compuesto.

3. Mecanismo de acción

La protionamida es un profármaco que requiere la activación por parte de la enzima bacteriana EthA (enoil-[acil-portador-proteína] reductasa) para ejercer sus efectos antibacterianos.

La forma activada de la protionamida interfiere en la síntesis de ácidos micólicos, que son componentes esenciales de la pared celular bacteriana.

Esta alteración de la integridad de la pared celular conduce a la inhibición del crecimiento bacteriano y, finalmente, a la muerte celular.

4. Activación de fármacos

La protionamida es un profármaco, lo que significa que requiere activación metabólica para ejercer sus efectos antibacterianos.

El proceso de activación implica la conversión enzimática de la Protionamida por una enzima micobacteriana llamada EthA (Enoyl-[acil-carrier-protein] reductasa).

EthA es una enzima monooxigenasa dependiente de flavina adenina dinucleótido (FAD) que cataliza la activación oxidativa de la protionamida.

A. Mecanismo de acción

1. Activación mediada por EthA:

La enzima EthA de Mycobacterium tuberculosis y otras micobacterias es responsable de la activación de la protionamida.

EthA cataliza la oxidación del grupo tioamida de la Protionamida, convirtiéndolo en un intermediario reactivo.

Se cree que esta forma activada de Protionamida es el principal agente antibacteriano que ejerce sus efectos sobre las células micobacterianas.

2. Inhibición de la síntesis de ácido micólico:

La forma activada de la protionamida interfiere en la síntesis de ácidos micólicos, que son componentes esenciales de la pared celular micobacteriana.

Los ácidos micólicos son ácidos grasos ramificados de cadena larga fundamentales para la integridad estructural y la permeabilidad de la pared celular micobacteriana.

Al interrumpir la síntesis de estos componentes vitales de la pared celular, la protionamida compromete la integridad de la pared celular micobacteriana, lo que provoca la muerte celular o la inhibición del crecimiento.

3. Alteración del metabolismo celular:

Además de sus efectos directos sobre la síntesis del ácido micólico, la forma activada de la Protionamida también puede interferir en otros procesos celulares de las micobacterias.

Se ha sugerido que la protionamida puede afectar a la expresión o actividad de varias enzimas implicadas en el metabolismo de los lípidos, la producción de energía y otras funciones celulares esenciales.

Estos efectos indirectos sobre el metabolismo celular pueden contribuir aún más a la actividad antimicobacteriana de la Protionamida.

B. Especificidad y resistencia

El mecanismo de acción de la protionamida está dirigido principalmente contra las micobacterias, en particular Mycobacterium tuberculosis, el agente causante de la tuberculosis.

El proceso de activación mediado por EthA es un paso crucial en el mecanismo de acción, y las mutaciones o alteraciones en la enzima EthA pueden provocar resistencia a la Protionamida.

Comprender los mecanismos de resistencia, como las mutaciones en el gen EthA, es importante para optimizar el uso de la protionamida en el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente.

En general, el mecanismo de acción detallado de la protionamida implica la activación del profármaco mediada por EthA, seguida de la interrupción de la síntesis de ácido micólico y potencialmente de otros procesos celulares, lo que en última instancia conduce a la inhibición del crecimiento micobacteriano y la muerte celular.

5. Aplicaciones terapéuticas:

El uso principal de la Protionamida es el tratamiento de la tuberculosis, especialmente en los casos en que el paciente ha desarrollado resistencia a otros medicamentos antituberculosos de primera línea, como la isoniazida y la rifampicina.

A menudo se utiliza en combinación con otros agentes antituberculosos, como la pirazinamida, el etambutol y las fluoroquinolonas, para aumentar la eficacia del régimen de tratamiento.

La protionamida también puede utilizarse en el tratamiento de la lepra, otra infección micobacteriana, en los casos en que el paciente haya desarrollado resistencia a los tratamientos estándar contra la lepra.

A. Tratamiento de la tuberculosis

El uso principal y más establecido de la Protionamida es en el tratamiento de la tuberculosis (TB), particularmente en casos en los que el paciente ha desarrollado resistencia a otros fármacos antituberculosos de primera línea.

La protionamida se utiliza habitualmente como opción de tratamiento de segunda línea o alternativa para la tuberculosis multirresistente (MDR-TB) y la tuberculosis extremadamente farmacorresistente (XDR-TB).

En estos casos, la protionamida suele utilizarse en combinación con otros agentes antituberculosos, como la pirazinamida, el etambutol y las fluoroquinolonas, para crear un régimen de tratamiento más eficaz y completo.

B. Uso en Tuberculosis Multirresistente (MDR-TB):

La TB-MDR es una forma de tuberculosis resistente al menos a dos de los fármacos antituberculosos de primera línea más potentes, la isoniazida y la rifampicina.

La protionamida ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la tuberculosis multirresistente, sobre todo en los casos en que el paciente no ha respondido a otros fármacos antituberculosos de segunda línea o no los ha tolerado.

La inclusión de la Protionamida en el régimen de tratamiento de la TB-MDR puede ayudar a mejorar los resultados del tratamiento y aumentar las posibilidades de éxito en la gestión de la enfermedad.

C. Tratamiento de la tuberculosis extremadamente farmacorresistente (TB-XDR):

La TB-XDR es una forma aún más grave de tuberculosis farmacorresistente, en la que la cepa es resistente a la isoniazida y la rifampicina, así como a cualquier fluoroquinolona y al menos a uno de los tres fármacos inyectables de segunda línea (amikacina, kanamicina o capreomicina).

La protionamida ha sido reconocida como un componente crítico en el tratamiento de la TB-XR, ya que puede utilizarse para elaborar regímenes terapéuticos más eficaces y adaptados a estos casos difíciles de tratar.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha incluido la Protionamida en sus recomendaciones para el tratamiento de la TB-XR, destacando su importancia para hacer frente a este reto de salud pública mundial.

D. Tratamiento de la lepra:

Aunque es menos frecuente, la protionamida también se ha utilizado en el tratamiento de la lepra, otra infección micobacteriana causada por Mycobacterium leprae.

En ciertos casos, especialmente cuando el paciente ha desarrollado resistencia a los tratamientos estándar contra la lepra, la Protionamida puede utilizarse como una opción terapéutica alternativa o complementaria.

El uso de la Protionamida en la lepra es generalmente limitado y requiere una cuidadosa consideración del historial clínico del paciente y de los patrones de resistencia específicos de la cepa infectante.

E. Dosificación y administración:

La protionamida suele administrarse por vía oral, y la dosis se determina en función del peso del paciente, su edad y el régimen de tratamiento específico.

La dosis recomendada de Protionamida puede variar, pero a menudo se prescribe en combinación con otros medicamentos antituberculosos o contra la lepra.

Durante el tratamiento con protionamida es fundamental realizar un seguimiento adecuado de la respuesta del paciente al tratamiento, así como de los posibles efectos adversos.

F. Autorizaciones y directrices reglamentarias:

La protionamida está aprobada para el tratamiento de la tuberculosis en varios países, como la India, Rusia y algunas naciones europeas.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha incluido la Protionamida en su Lista de Medicamentos Esenciales para el tratamiento de la TB-MDR y la TB-XDR, reconociendo su importancia en el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente.

Las directrices nacionales e internacionales, como las de la OMS y los programas nacionales de control de la tuberculosis, ofrecen recomendaciones sobre el uso de la protionamida en diversos regímenes de tratamiento de la tuberculosis.

6. Farmacocinética y posología:

La protionamida suele administrarse por vía oral, y la dosis recomendada depende del régimen de tratamiento específico y del peso y la edad del paciente.

El fármaco se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en las 1-2 horas siguientes a la administración oral.

La protionamida se metaboliza principalmente en el hígado y se excreta por los riñones, con una semivida de aproximadamente 2-3 horas.

A. Farmacocinética

a. Absorción

La protionamida suele administrarse por vía oral y se absorbe bien en el tracto gastrointestinal.

Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan normalmente en 1-2 horas, lo que indica una absorción relativamente rápida.

Según los informes, la biodisponibilidad oral de la protionamida es del orden de 60-80%, lo que sugiere una buena absorción desde el intestino.

b. Distribución

Una vez absorbida, la Protionamida se distribuye ampliamente por todo el organismo.

Es capaz de penetrar en diversos tejidos y órganos, incluidos los pulmones, donde puede alcanzar altas concentraciones.

Se sabe que la protionamida atraviesa la barrera hematoencefálica, lo que le permite llegar al sistema nervioso central.

El volumen de distribución de Protionamida se estima en torno a 1-2 L/kg, lo que indica una distribución relativamente extensa.

c. Metabolismo y eliminación

La protionamida se metaboliza principalmente en el hígado, donde sufre diversas reacciones de biotransformación.

La principal vía metabólica implica la desaminación oxidativa de la Protionamida por la enzima EthA, la misma enzima responsable de la activación del profármaco.

Otras vías metabólicas también pueden estar implicadas, incluyendo reacciones de conjugación y otros pasos de oxidación.

Los metabolitos de la Protionamida se eliminan predominantemente por vía renal, con una semivida comunicada de aproximadamente 2-3 horas.

B. Posología y administración

a. Dosis recomendada

La dosis recomendada de Protionamida para el tratamiento de la tuberculosis varía en función del régimen de tratamiento específico y de las características del paciente.

Las dosis típicas para adultos oscilan entre 0,5 y 1 gramo al día, normalmente divididas en dos o tres administraciones.

La dosis puede ajustarse en función del peso, la edad y la respuesta clínica del paciente al tratamiento.

b. Ajustes de la dosis

En pacientes con deterioro de la función hepática o renal, puede ser necesario reducir la dosis de Protionamida para evitar el riesgo de un aumento de los efectos adversos.

Durante el tratamiento con Protionamida es necesario un control cuidadoso de la función hepática y renal, y la dosis puede ajustarse en consecuencia.

En caso de efectos adversos graves o intolerancia, puede ser necesario reducir temporalmente la dosis de Protionamida o interrumpir temporalmente el tratamiento.

c. Administración

La protionamida suele administrarse por vía oral, con o sin alimentos.

Es importante seguir el programa de dosificación prescrito y no saltarse ninguna dosis, ya que esto puede afectar a la eficacia general del tratamiento.

En algunos casos, la protionamida puede utilizarse en combinación con otros medicamentos antituberculosos o contra la lepra, adaptándose la posología y la pauta de administración específicas a las necesidades de cada paciente.

d. Consideraciones farmacocinéticas

La semivida relativamente corta de Protionamida (2-3 horas) puede requerir múltiples administraciones diarias para mantener los niveles terapéuticos del fármaco.

Factores como la ingesta de alimentos, los medicamentos concomitantes y las características individuales del paciente pueden influir en la farmacocinética de Protionamida y pueden requerir ajustes de la dosis.

La monitorización terapéutica del fármaco puede ser beneficiosa en algunos casos para asegurar que los niveles de Protionamida del paciente están dentro del rango terapéutico deseado.

7. Efectos adversos y precauciones

Los efectos adversos comunes asociados a la Protionamida incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal y hepatotoxicidad (toxicidad hepática).

Es necesario controlar cuidadosamente la función hepática durante el tratamiento con Protionamida, y puede ser necesario ajustar la dosis o interrumpir el tratamiento en casos de daño hepático grave.

Los pacientes con enfermedades hepáticas o renales preexistentes pueden presentar un mayor riesgo de efectos adversos y requerir una vigilancia más estrecha.

8. Situación reglamentaria y ensayos clínicos

La protionamida está aprobada para el tratamiento de la tuberculosis en varios países, como la India, Rusia y algunas naciones europeas.

Está incluido en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud para el tratamiento de la TB-MDR y la TB-XDR.

La investigación clínica en curso está explorando el uso de la protionamida en diversos regímenes de tratamiento y el desarrollo de nuevas formulaciones para mejorar la tolerabilidad y la eficacia.

9. Fabricación y suministro

La protionamida suele fabricarse mediante procesos de síntesis química que implican la reacción del 2-aminotiazol con diversos reactivos.

La producción y el suministro de protionamida pueden estar limitados a determinadas empresas farmacéuticas u organizaciones de investigación que cuenten con la capacidad de fabricación y las autorizaciones reglamentarias necesarias.

El acceso a la Protionamida puede variar en función del país o región concretos, ya que está sujeto a la disponibilidad y los canales de distribución de los distintos mercados.