Avances en la investigación de principios activos naturales contra el Alzheimer basados en mecanismos diana
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurológico degenerativo más frecuente en la población anciana de 65 años o más. Las primeras manifestaciones clínicas de la EA incluyen el deterioro de la memoria a corto plazo, que empeora gradualmente y se acompaña de múltiples alteraciones funcionales como el lenguaje, la cognición, la orientación y el juicio, afectando gravemente a las capacidades de la vida diaria de los pacientes e incluso poniendo en peligro sus vidas. Según el Informe Mundial sobre la EA 2021 publicado por la Asociación Internacional de la EA, hay aproximadamente 55 millones de pacientes con demencia en todo el mundo, con una estimación de 10 millones de nuevos casos al año. La demencia causada por la EA representa alrededor del 64% de los casos de demencia. En China hay casi 10 millones de pacientes de EA, lo que la convierte en el país con mayor número de pacientes del mundo, y se espera que supere los 40 millones en 2050. Con la aceleración del envejecimiento de la población mundial, la EA se ha convertido no sólo en una importante cuestión de salud pública, sino también en un grave problema social.
El inicio de la EA es insidioso y la progresión de la enfermedad es irreversible. En la actualidad, los fármacos contra la EA utilizados en la práctica clínica sólo pueden retrasar la progresión de la enfermedad, no pueden revertirla y tienen cierto grado de efectos secundarios. El desarrollo de fármacos altamente eficaces y de baja toxicidad contra la EA sigue siendo un serio reto para la industria farmacéutica mundial. Las características patológicas de la EA incluyen principalmente placas seniles extracelulares con β - amiloide (A β) como núcleo formadas en la corteza cerebral y el hipocampo, ovillos neurofibrilares (NFT) con fosforilación anormal de la proteína tau como núcleo, y pérdida neuronal. Sin embargo, a día de hoy no se conoce del todo la patogénesis de la EA. Sobre la base de las características patológicas de la EA, incluye principalmente diversas teorías como la teoría de A β, la teoría de la proteína tau, la teoría de la lesión colinérgica, la teoría de la inflamación inmune y la microbiota intestinal, lo que indica que la patogénesis de la EA es compleja y la aparición y el desarrollo implican múltiples mecanismos. La estrategia de desarrollo de fármacos basada en objetivos de mecanismos diferentes se ha convertido en la principal dirección de investigación de los fármacos actuales contra la EA.
Los productos naturales contienen una gran variedad de principios activos, con las características y ventajas de los efectos multicomponente y multiobjetivo, que coinciden con la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas con múltiples factores y mecanismos patológicos de la EA. Con la optimización continua de la tecnología moderna de separación e identificación, el cribado y descubrimiento de principios activos anti EA eficientes, altamente selectivos y de baja toxicidad a partir de productos naturales es uno de los enfoques importantes para el desarrollo de fármacos anti EA. Este artículo se basa en las actuales estrategias de cribado de dianas únicas y múltiples para el desarrollo de fármacos contra la EA, combinadas con varias dianas implicadas en la patogénesis de la EA, para revisar y resumir los principios activos anti EA descubiertos en productos naturales en los últimos años, con el fin de proporcionar una referencia para el desarrollo de fármacos anti EA eficientes.

Los productos naturales tienen diversos tipos y amplias actividades farmacológicas, y siempre han sido una fuente importante de desarrollo de nuevos fármacos. La elevada tasa de fracaso de los actuales ensayos clínicos de fármacos candidatos contra la EA nos advierte de la necesidad de afrontar dificultades y retos en el cribado de posibles principios activos para fármacos contra la EA. Analizando la situación actual, todavía existen algunos problemas en el cribado y la aplicación clínica de principios activos naturales contra la EA. En primer lugar, con el aumento exponencial del número de principios activos descubiertos, los métodos tradicionales de cribado de alto rendimiento ya no son suficientes para satisfacer las necesidades de desarrollo de nuevos fármacos. En los últimos años, las nuevas tecnologías de cribado virtual basadas en inteligencia artificial, como los métodos de similitud molecular, el aprendizaje automático y el aprendizaje profundo, han proporcionado nuevas vías para el descubrimiento de compuestos principales de productos naturales debido a sus importantes ventajas de alta eficiencia y bajo coste. Por lo tanto, la combinación de la tecnología de cribado virtual y la verificación experimental acelerará el ciclo de descubrimiento de productos naturales como nuevos marcos químicos o precursores activos para fármacos contra la EA. En segundo lugar, los actuales modelos animales de EA no pueden simular completamente todas las características patológicas de la EA. Necesitamos comprender mejor las características y limitaciones de cada modelo, utilizar múltiples modelos para evaluar de forma exhaustiva el efecto terapéutico de los productos naturales sobre la EA y clarificar sus dianas y mecanismos moleculares de acción. Una vez más, algunos principios activos naturales contra la EA presentan problemas como su baja biodisponibilidad y su dificultad para atravesar la barrera hematoencefálica. Para mejorar la selectividad de las dianas y la eficacia contra la EA, es necesario seguir modificando y optimizando sus estructuras, o adoptar métodos de terapia combinada y modificación de la forma de dosificación. Por último, además de los productos naturales de origen vegetal, los productos naturales de origen marino y fúngico también proporcionan nuevas fuentes para el desarrollo de fármacos contra la EA.

Creo que con la continua exploración de la patogénesis de la EA en el campo médico, el continuo desarrollo y progreso de las modernas técnicas analíticas, los métodos de cribado selectivo, el diseño de fármacos asistido por ordenador y la tecnología de inteligencia artificial, se lograrán avances significativos en el desarrollo de fármacos contra la EA a partir de productos naturales.