Studie zur Pharmakokinetik und Gewebeverteilung von Hydroxybenzoesäure und ihrem Natriumsalz bei Mäusen und krabbenfressenden Makaken
P-Hydroxybenzoesäure (p-HBA) ist eine in der Natur weit verbreitete Monophenolsäure, die in höheren Pflanzen, Mikroorganismen, Moosen und im Boden vorkommt. Sie hat verschiedene pharmakologische Aktivitäten wie antibakterielle, antioxidative, entzündungshemmende und krebshemmende Eigenschaften. Frühere Studien haben ergeben, dass p-HBA der aktive Metabolit von Hydroxybenzaldehyd ist, einem Wirkstoff in gemahlenem Gemüse, der durch die Hemmung von Entzündungsreaktionen und die Verbesserung von Darmschleimhautschäden eine kolitishemmende Wirkung ausübt. Es zeigt sich, dass p-HBA als potenzieller Wirkstoff für die Behandlung von Colitis ulcerosa dienen kann und gute Entwicklungsaussichten hat. Die vorläufigen Forschungsergebnisse der Forschergruppe zeigten jedoch, dass p-HBA schlecht wasserlöslich ist und mit unerwünschten Reaktionen wie Splenomegalie einhergeht, was seine weitere Entwicklung ernsthaft beeinträchtigt. Daher führte das Forschungsteam eine Studie über sein Natriumsalz, Natrium-p-Hydroxybenzoat (s-HBA), durch und stellte fest, dass es eine gute Stabilität, keine offensichtlichen Nebenwirkungen und eine gute Wasserlöslichkeit aufweist. Sein pH-Wert ist nahezu neutral oder schwach sauer, so dass es für die medizinische Verwendung geeignet ist, ohne dass sich seine pharmakologische Aktivität ändert; aus Sicht des Arzneimittelstoffwechsels werden gesalzene Arzneimittel leichter vom menschlichen Körper aufgenommen und verwertet. Um die Absorptions- und Verteilungsmuster von p-HBA und s-HBA in vivo besser zu verstehen, wurde in diesem Papier eine systematische Studie über die Pharmakokinetik und die Gewebeverteilungseigenschaften von pHBA und s-HBA durchgeführt, die eine wissenschaftliche Grundlage für die weitere Entwicklung und Nutzung von s-HBA bietet.

 

Diese Studie stützt sich auf frühere pharmakologische Experimente, und in einer späteren Phase werden pharmakokinetische Studien an Mäusen mit Colitis ulcerosa fortgesetzt, um die Auswirkungen ihres pathologischen Zustands auf die Pharmakokinetik von p-HBA und s-HBA zu untersuchen. Um die Kohärenz mit den pharmakologischen Studien aufrechtzuerhalten, werden für die pharmakokinetischen Experimente weiterhin C57BL/6-Mäuse verwendet, die in Bezug auf die Histopathologie der menschlichen Colitis am ähnlichsten sind. Im Vorversuch wurden in dieser Studie dichte Probenahmestellen mit einer Probenahmedauer von 24 Stunden vorgesehen. Auf der Grundlage der Ergebnisse des Vorversuchs wurden Versuchspläne für die Absorptionsphase, die Verteilungsphase und die Eliminationsphase von p-HBA und s-HBA durchgeführt. Die formale Dauer der experimentellen Probenahme betrug 4 Stunden, mit insgesamt 8 Probenahmepunkten. Auf der Grundlage pharmakologischer und sicherheitstechnischer Experimente wurde die endgültige Dosis von p-HBA auf 20 mg/kg festgelegt, und die Dosis von s-HBA nach Korrektur des Salzkoeffizienten betrug 20, 50 und 100 mg/kg. Bei den pharmakokinetischen Studien wurden beide Arzneimittel in der gleichen Dosis von 20 mg/kg verabreicht; bei der Untersuchung der organisatorischen Verteilung wurden beide Arzneimittel für die optimale Dosis ausgewählt. Da die optimale Dosis für p-HBA 20mg/kg und die optimale Dosis für s-HBA 100mg/kg betrug, wurden p-HBA (20mg/kg) und sHBA (100mg/kg) mit einem 5-fachen Dosisunterschied für die Einzelverabreichung ausgewählt, um ihre Gewebeverteilung zu untersuchen. Darüber hinaus wurden pharmakokinetische Experimente mit s-HBA bei krabbenfressenden Makaken durchgeführt. Nach einer Äquivalentdosis-Umrechnung wurden die endgültigen Dosierungen auf 4, 10 und 20 mg/kg festgelegt, mit einer Probenahmezeit von 6 Stunden und insgesamt 13 Zeitpunkten.
Der Grad der Absorption von Arzneimitteln im Körper wirkt sich direkt auf ihre Wirksamkeit aus, und die Geschwindigkeit der Eliminierung steht in engem Zusammenhang mit ihrer Wirkungsdauer. Aus den pharmakokinetischen Experimenten an Mäusen geht hervor, dass sowohl p-HBA als auch s-HBA nach oraler Verabreichung gute pharmakokinetische Prozesse zeigten, mit schneller Absorption und Elimination im Plasma und ohne offensichtliche Akkumulation in vivo. Bei gleicher Dosis waren die Cmax und die AUC von s-HBA etwas höher als die von p-HBA, während V und Cl etwas niedriger waren, aber der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Dies könnte auf die schlechte Wasserlöslichkeit von pHBA zurückzuführen sein, die, wenn es in Natriumsalze umgewandelt wird, die Wasserlöslichkeit von s-HBA stark erhöht. Nach oraler Verabreichung wird es möglicherweise gleichmäßiger in den verschiedenen Schichten der Magenschleimhaut verteilt und besser resorbiert. S-HBA zeigt auch gute pharmakokinetische Prozesse bei krabbenfressenden Makaken und wird schnell absorbiert und eliminiert; unter drei Dosen oraler Verabreichung zeigten die Cmax und AUC0-t von s-HBA bei Mäusen und krabbenfressenden Affen eine gute lineare Beziehung zur Dosis. Darüber hinaus waren die MRT0-t, V und Cl von s-HBA bei Mäusen etwas niedriger als bei Affen, die Krabben fressen, mit einem Unterschied von 2-3 Mal, und der Unterschied war nicht allzu signifikant. Insgesamt ist der Prozess der s-HBA in Nagetieren und Nicht-Nagetieren relativ stabil, ohne spezifische Absorption oder Elimination.
Nachdem sie in den Körper gelangt sind, werden die Arzneimittel über das Kreislaufsystem zu den verschiedenen Geweben transportiert. Die unterschiedliche Verteilung von Arzneimitteln im Körper kann sich auf die therapeutische Wirkung, die Anreicherung und die toxischen Nebenwirkungen von Arzneimitteln auswirken. Daher ist die Untersuchung der Verteilung von Arzneimitteln in verschiedenen Geweben von großer Bedeutung für die Entwicklung und Verbesserung von Arzneimitteln. Die Ergebnisse der organisatorischen Verteilung zeigten, dass nach der Verabreichung von p-HBA und s-HBA beide schnell im Gewebe verteilt und ausgeschieden wurden, wobei sich die Spitzenzeiten auf 0,03-0,17 Stunden konzentrierten und die Eliminierung nach 1 Stunde 80% überstieg. PHBA ist in den Geweben weit verbreitet, mit der höchsten Konzentration in den Nieren und der Leber, gefolgt von Lunge, Herz und Milz. Diese Gewebe sind allesamt stark durchblutet und haben kleine Kapillarschranken, was einer der Gründe für die hohe Konzentrationsverteilung sein könnte. Darüber hinaus wird vermutet, dass p-HBA hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden und von der Leber verstoffwechselt wird; dies könnte auch der Hauptort der Arzneimittelakkumulation sein, was mit der leichten Nieren- und Hepatotoxizität übereinstimmt, die in früheren Studien bei der maximal tolerierten Dosis von s-HBA beobachtet wurde. Eine gewisse Konzentration von p-HBA wurde im Gehirngewebe nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass es die Blut-Hirn-Schranke passieren kann. Eine Besonderheit ist, dass sich die Konzentration von p-HBA im Dickdarm nach Verabreichung von p-HBA und s-HBA deutlich unterscheidet. Die Gewebeverteilung nach Verabreichung von p-HBA ist Niere>Leber>Lunge>Kolon>Herz>Milz>Gehirn, während sie nach Verabreichung von s-HBA Niere>Leber>Lunge>Herz>Milz>Kolon>Gehirn ist. Der Grund dafür ist noch nicht klar, könnte aber damit zusammenhängen, dass p-HBA und s-HBA potenzielle Medikamente zur Behandlung von Colitis sind, während der Dickdarm das Hauptorgan ist, das an Colitis-Läsionen beteiligt ist. Nachfolgende Experimente werden dies weiter verifizieren.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sowohl p-HBA als auch s-HBA eine gute Pharmakokinetik mit einer schnellen Absorption und Eliminierung in vivo aufweisen. Sie sind in den Geweben weit verteilt, wobei die höchste Konzentration in den Nieren und der Leber zu finden ist, was auf eine gezielte Gewebeansprache und die Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, hindeutet. All dies zeigt die vielversprechenden Entwicklungsaussichten von p-HBA und s-HBA. Es gibt Studien, die darauf hindeuten, dass pathologische Zustände einen Einfluss auf mehrere Arzneimittelprozesse haben. Das Forschungsteam wird nun untersuchen, ob sich die Pharmakokinetik und die Gewebeverteilung von p-HBA und s-HBA unter pathologischen Bedingungen ändern, um weitere Anhaltspunkte für nachfolgende Studien zu erhalten.