Vorhersage der therapeutischen Wirkung von Gesamtflavonoiden aus Kunlun-Schneechrysantheme bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit Hilfe der Netzwerk-Pharmakologie-Technologie und vorläufige Validierungsstudie
Lungenkrebs ist eine der häufigsten Krebsarten weltweit. Etwa 85% der Lungenkrebsfälle sind nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC). Zu den wichtigsten klinischen Behandlungen von Lungenkrebs gehören Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie und biologische Therapie. Eine vollständige chirurgische Resektion ist zwar wirksam, setzt aber voraus, dass die Krankheit medizinisch operabel ist und in ein angemessenes Stadium gebracht werden kann. Die Medikamente der Chemotherapie sind unspezifisch und haben oft schwere toxische Nebenwirkungen. Die traditionelle chinesische Medizin spielt eine einzigartige Rolle bei der Vorbeugung und Behandlung von Tumoren, da sie auf mehrere Ziele, Wege und Wirkungen ausgerichtet ist. Mehrere Inhaltsstoffe der traditionellen chinesischen Medizin und ihre Extrakte haben eine gute Anti-Tumor-Wirkung, wie z. B. Matrin, Genistein, Paclitaxel usw., von denen einige in der klinischen Praxis weit verbreitet sind. Die Kunlun-Schneechrysantheme ist auch als Coreopsis tinctoria Nutt bekannt. Moderne pharmakologische Studien haben gezeigt, dass die Kunlun-Schneechrysantheme aus Xinjiang reich an verschiedenen chemischen Komponenten wie Polyphenolen, Flavonoiden und Polysacchariden ist. Unter ihnen haben Flavonoide wichtige pharmakologische Wirkungen wie die Senkung der Blutfette, die Regulierung des Blutzuckerspiegels und die Antitumorwirkung. Aufgrund der Fülle von Flavonoiden, der zahlreichen Angriffspunkte und der zahlreichen Wirkmechanismen gibt es jedoch gewisse Schwierigkeiten bei der Untersuchung ihrer molekularen Mechanismen zur Behandlung von Krankheiten.
Die Netzwerkpharmakologie ist eine auf der Systembiologie und der multidisziplinären Pharmakologie basierende Forschungsmethode, die ein mehrstufiges Interaktionsnetzwerk von "drug targets disease" aufbaut, um Wirkstoffziele und -mechanismen auf der Gesamtebene zu analysieren. In diesem Artikel wird die Netzwerkpharmakologie in Kombination mit In-vitro-Zellexperimenten verwendet, um die Antitumorkomponenten und -mechanismen von Kunlun-Chrysanthemen-Gesamtflavonoiden (KCTF) bei NSCLC zu analysieren und experimentelle Beweise für die anschließende Arzneimittelentwicklung und klinische Anwendung zu liefern.

Flavonoide, die in verschiedenen Pflanzen weit verbreitet sind, sind starke Antioxidantien, die freie Radikale im Körper wirksam beseitigen können und wichtige pharmakologische Wirkungen haben, wie z. B. Anti-Tumor, Blutdrucksenkung und Anti-Aging. In dieser Studie wurde der Gesamtgehalt an Flavonoiden in der Kunlun-Schneechrysantheme mit Hilfe der HPLC-Technologie analysiert. Die Ergebnisse zeigten, dass der relativ hohe Gehalt an Flavonoiden Epigallocatechingallat, Quercetin, Luteolin, Catechine usw. umfasste. Zahlreiche Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass Flavonoide wie Quercetin und Luteolin eine gute Anti-Tumor-Aktivität gegen verschiedene solide Tumore haben. In-vitro-Zellexperimente haben gezeigt, dass die Gesamtflavonoide der Kunlun-Schneechrysantheme eine signifikante Hemmwirkung auf die Proliferation menschlicher Dickdarmkrebszellen HCTI16 und Caco-2-Zellen haben. Allerdings erschweren die Merkmale der synergistischen Wirkungen der traditionellen chinesischen Medizin, die aus mehreren Komponenten, Zielen und Wegen bestehen, die moderne Forschung über ihren Wirkmechanismus.
Im Jahr 2007 schlug Hopkins die Netzwerkpharmakologie vor, die die Beziehungen zwischen Arzneimitteln, Zielen und Krankheiten in einem Netzwerk darstellt. Mit Hilfe der Netzwerkpharmakologie können die Komponenten der traditionellen chinesischen Medizin systematisch analysiert, die gemeinsamen Ziele von Arzneimitteln und Krankheiten erforscht und die biologischen Funktionen und Signalwege weiter analysiert werden. Dieses ganzheitliche und systematische Forschungsmodell steht im Einklang mit der ganzheitlichen Theorie der traditionellen chinesischen Medizin.
In dieser Studie wurden 68 Komponenten von KCTF mit TCMSP gescreent und 891 Targets von 27 Flavonoidkomponenten vorhergesagt. Nach der Überschneidung mit NSCLC-Zielen wurden 217 mögliche Ziele für KCTF-Interventionen bei NSCLC ermittelt. Darunter sind wichtige Targets wie MAPK1, EGFR, Tp53, Akt, Bax, Bcl-2 und Caspase 3 mit mehreren chemischen Komponenten verbunden, was auf eine enge synergistische Beziehung zwischen den Wirkstoffen von KCTF hinweist. Um den Mechanismus der KCTF-Intervention bei NSCLC weiter zu analysieren, wurde die Beziehung zwischen den beiden durch den Aufbau eines PPI-Netzwerks und die Anreicherung der biologischen KEGG-Pfade untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass der PI3K-Akt-Signalweg, der Bax/Bcl-2-Signalweg gegen Apoptose, der p53-Signalweg, der MAPK-Signalweg usw. mit der Anti-Tumor-Wirkung von KCTF zusammenhängen.
Die wichtigsten Wirkmechanismen von Antitumormitteln sind die Auslösung der Apoptose von Tumorzellen, die Hemmung des Zellzyklus und die Unterdrückung der Migration. Die Forschung hat gezeigt, dass viele pflanzliche Flavonoide (wie Curcumin, Anthocyane, Epigallocatechingallat, Quercetin usw.) in den PI3K-Act-Signalweg eingreifen, PI3k direkt hemmen oder den PI3K-Act-Signalweg blockieren, die Expression nachgeschalteter Effektormoleküle regulieren, den Tumorzellzyklus beschleunigen, die Zellapoptose fördern und die Zellproliferation hemmen können, um so Anti-Tumoreffekte zu erzielen. Xiang et al. fanden heraus, dass Quercetin die Apoptose in HeLa-Zellen auslöst, indem es die Expression von PI3k, Akt und Bcl-2 im PI3K-Act-Signalweg herunterreguliert, die Expression von Bax hochreguliert und einen Zellzyklusstillstand in G0/G verursacht. Der Osmanthus-Extrakt kann eine Anti-Tumor-Aktivität ausüben, indem er die Expression von MMP-2 und MMP-9 im PI3K-Akt-Signalweg hemmt, die Proliferation menschlicher Melanomzellen unterdrückt und ihre Apoptose auslöst. Die experimentellen Ergebnisse auf zellulärer Ebene dieser Studie zeigten, dass die Gesamtflavonoide aus Chrysanthemum morifolium die Proliferation von A549-Zellen signifikant hemmten, die Zellapoptose förderten und die Zellmigration hemmten. Auf der mRNA-Ebene wurde nachgewiesen, dass die Gesamtflavonoide von Chrysanthemum morifolium die Expression von Bax hochregulierten und die Expression von Bcl-2 und MMP-2 herunterregulierten. Wenn Bax in den Zellen stark exprimiert wird, sind die Zellen empfindlich für Todessignale und fördern die Apoptose. Wenn Bcl-2 stark exprimiert wird, kann es Heterodimere mit Bax bilden und so die Zellapoptose hemmen. Daher spielt das Verhältnis von Bax/Bcl-2 in den Zellen eine wichtige Rolle bei der Bestimmung der Empfindlichkeit der Zellapoptose. Daher zeigten Western-Blot-Validierungsexperimente auf zellulärer Ebene, dass Gesamtflavonoide aus Scutellaria baicalensis das Verhältnis von Bax/Bcl-2 signifikant hochregulierten und damit die Apoptose in A549-Zellen förderten. Basierend auf den Ergebnissen der Netzwerk-Pharmakologie-Analyse können die Gesamtflavonoide von Scutellaria baicalensis bei NSCLC über mehrere Ziele und Wege eingreifen, und ihre Anti-Tumor-Aktivität kann mit der Expression der Apoptose-Gene Bax und Bcl-2 zusammenhängen.
In diesem Artikel wurde die Anti-Tumor-Wirkung des Gesamtflavonoidextrakts aus Chrysanthemum morifolium auf A549-Zellen auf zellulärer Ebene beobachtet. Aufgrund der geringen Ausbeute an Gesamtflavonoiden, die durch makroporöses Harz gereinigt wurden, und der hohen IC50 des Medikaments für die Zellhemmung wird die Reinigungsmethode für In-vivo-Tierversuche optimiert, um die Ausbeute an Flavonoiden zu erhöhen und die Medikamentenkonzentration zu verringern. In Verbindung mit den Ergebnissen der netzwerkpharmakologischen Analyse wird der molekulare Mechanismus der Anti-Tumor-Wirkung weiter untersucht werden.