Forschungsfortschritt bei natürlichen Wirkstoffen gegen die Alzheimer-Krankheit auf der Grundlage von Zielmechanismen
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine degenerative neurologische Erkrankung, die in der älteren Bevölkerung ab 65 Jahren häufiger vorkommt. Zu den frühen klinischen Manifestationen der Alzheimer-Krankheit gehören Beeinträchtigungen des Kurzzeitgedächtnisses, die sich allmählich verschlimmern und von vielfältigen funktionellen Beeinträchtigungen wie Sprache, Wahrnehmung, Orientierung und Urteilsvermögen begleitet werden, die die Fähigkeiten der Patienten im täglichen Leben ernsthaft beeinträchtigen und sogar ihr Leben gefährden. Laut dem von der International AD Association herausgegebenen World AD Report 2021 gibt es weltweit etwa 55 Millionen Demenzkranke, mit schätzungsweise 10 Millionen neuen Fällen pro Jahr. Die durch Alzheimer verursachte Demenz macht etwa 64% der Demenzfälle aus. Mit fast 10 Millionen Alzheimer-Patienten ist China das Land mit der höchsten Zahl von Patienten weltweit, und es wird erwartet, dass diese Zahl bis 2050 auf über 40 Millionen ansteigt. Mit der beschleunigten Alterung der Weltbevölkerung ist die Alzheimer-Krankheit nicht nur zu einem wichtigen Thema der öffentlichen Gesundheit, sondern auch zu einem ernsten sozialen Problem geworden.
Der Beginn der Alzheimer-Krankheit ist schleichend, und das Fortschreiten der Krankheit ist unumkehrbar. Die derzeit in der klinischen Praxis eingesetzten Alzheimer-Medikamente können das Fortschreiten der Krankheit nur verzögern, die Krankheit nicht rückgängig machen und haben ein gewisses Maß an Nebenwirkungen. Die Entwicklung hochwirksamer und wenig toxischer Medikamente gegen Alzheimer bleibt eine ernsthafte Herausforderung für die globale Pharmaindustrie. Zu den pathologischen Merkmalen der Alzheimer-Krankheit gehören vor allem extrazelluläre senile Plaques mit β-Amyloid (A β) als Kern, die sich in der Großhirnrinde und im Hippocampus bilden, neurofibrilläre Tangles (NFTs) mit abnormaler Phosphorylierung des Tau-Proteins als Kern und der Verlust von Nervenzellen. Bis heute ist die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit jedoch noch nicht vollständig geklärt. Ausgehend von den pathologischen Merkmalen der Alzheimer-Krankheit gibt es verschiedene Theorien wie die A-β-Theorie, die Tau-Protein-Theorie, die Theorie der cholinergen Schädigung, die Theorie der Immunentzündung und die Darmmikrobiota, was darauf hindeutet, dass die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit komplex ist und das Auftreten und die Entwicklung mehrere Mechanismen beinhalten. Die Strategie der Medikamentenentwicklung, die auf verschiedenen Mechanismen basiert, ist zur Hauptforschungsrichtung der aktuellen Anti-AD-Medikamente geworden.
Naturprodukte enthalten eine große Vielfalt an Wirkstoffen mit den Merkmalen und Vorteilen von Multikomponenten- und Multi-Target-Effekten, die der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen mit multiplen Faktoren und pathologischen Mechanismen von Alzheimer entsprechen. Mit der kontinuierlichen Optimierung moderner Trenn- und Identifizierungstechnologien ist das Screening und die Entdeckung effizienter, hochselektiver und wenig toxischer zielgerichteter Wirkstoffe gegen Alzheimer aus Naturprodukten einer der wichtigsten Ansätze für die Entwicklung von Medikamenten gegen Alzheimer. Dieser Artikel basiert auf den aktuellen Single-Target- und Multi-Target-Screening-Strategien für die Entwicklung von AD-Medikamenten, kombiniert mit verschiedenen Targets, die in die Pathogenese von AD involviert sind, um die in den letzten Jahren in Naturprodukten entdeckten Anti-AD-Wirkstoffe zu überprüfen und zusammenzufassen, um eine Referenz für die Entwicklung effizienter Anti-AD-Medikamente zu liefern.

Naturstoffe sind vielfältig und haben ein breites pharmakologisches Wirkungsspektrum; sie waren schon immer eine wichtige Quelle für die Entwicklung neuer Arzneimittel. Die hohe Misserfolgsrate bei den derzeitigen klinischen Versuchen mit Alzheimer-Kandidaten ist eine Warnung, dass wir uns den Schwierigkeiten und Herausforderungen beim Screening potenzieller Wirkstoffe für Medikamente gegen Alzheimer stellen müssen. Die Analyse der gegenwärtigen Situation zeigt, dass es immer noch einige Probleme beim Screening und der klinischen Anwendung natürlicher Wirkstoffe gegen Alzheimer gibt. Erstens reichen angesichts der exponentiellen Zunahme der Zahl der entdeckten Wirkstoffe die herkömmlichen Hochdurchsatz-Screening-Methoden nicht mehr aus, um den Anforderungen der Entwicklung neuer Arzneimittel gerecht zu werden. In den letzten Jahren haben neue virtuelle Screening-Technologien, die auf künstlicher Intelligenz basieren, wie z. B. molekulare Ähnlichkeitsmethoden, maschinelles Lernen und Deep Learning, neue Wege für die Entdeckung von Naturstoff-Leitverbindungen eröffnet, da sie sich durch hohe Effizienz und geringe Kosten auszeichnen. Daher wird die Kombination aus virtueller Screening-Technologie und experimenteller Verifizierung den Entdeckungszyklus von Naturstoffen als neue chemische Gerüste oder aktive Vorstufen für Medikamente gegen Alzheimer beschleunigen. Zweitens können die derzeitigen Alzheimer-Tiermodelle nicht alle pathologischen Merkmale von Alzheimer vollständig simulieren. Wir müssen die Merkmale und Grenzen der einzelnen Modelle besser verstehen und mehrere Modelle verwenden, um die therapeutische Wirkung von Naturstoffen gegen Alzheimer umfassend zu bewerten und ihre Angriffspunkte und molekularen Wirkmechanismen zu klären. Auch hier gibt es bei einigen natürlichen Wirkstoffen gegen Alzheimer Probleme wie die geringe Bioverfügbarkeit und die Schwierigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Weitere strukturelle Änderungen und Optimierungen sind erforderlich, oder es sollten Methoden zur Änderung der Darreichungsform und Kombinationstherapie angewandt werden, um die Selektivität der Ziele und die Wirksamkeit gegen Alzheimer zu verbessern. Schließlich bieten neben pflanzlichen Naturstoffen auch Naturstoffe aus Meeres- und Pilzquellen neue Quellen für die Entwicklung von Medikamenten gegen AD.

Ich glaube, dass mit der kontinuierlichen Erforschung der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit im medizinischen Bereich, der kontinuierlichen Entwicklung und dem Fortschritt moderner Analysetechniken, gezielter Screening-Methoden, computergestützter Arzneimittelentwicklung und der Technologie der künstlichen Intelligenz bedeutende Fortschritte bei der Entwicklung von Arzneimitteln gegen Alzheimer aus natürlichen Produkten erzielt werden können.