Dijincao-Extrakt verbessert die nichtalkoholische Fettlebererkrankung durch miR-106-5p/TLR4-Signalweg
Die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) ist eine pathologische Veränderung bei der Entwicklung einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD), die durch eine Entzündung gekennzeichnet ist, die durch Störungen des hepatischen Fettstoffwechsels, Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER), mitochondriale Dysfunktion und Fibrose vermittelt wird. Sie gilt als Schlüsselfaktor bei der Entwicklung klinischer Läsionen und steht in engem Zusammenhang mit der Entwicklung von Zirrhose und Leberkrebs. Die Dysregulation der Darm-Leber-Achse bei der NASH-Progression spielt eine wichtige Rolle bei der Vermittlung von Entzündungsreaktionen. Eine Schädigung der Darmbarriere führt dazu, dass Stoffwechselendotoxine über die "Darm-Leber-Achse" zur Leber transportiert werden, was zu Leberentzündungen führt. Unter ihnen spielt die miRNA eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Auftretens und der Entwicklung von Leberentzündungen. Nicht kodierende microRNAs (miRNAs) sind eine Klasse von Nukleotidsequenzen, die nicht für Proteine kodieren, aber die Genexpression hemmen können, indem sie auf die 3'UTR des Zielgens mRNA abzielen. MiRNAs sind an fast allen physiologischen und pathologischen Prozessen beteiligt. miRNAs können den MAPK-Signalweg aktivieren, indem sie auf Gene abzielen, die mit Entzündungen in Zusammenhang stehen, wie z. B. die geringe Expression von miR-106, die Schäden durch oxidativen Stress und entzündliche Infiltration in der Leber von schwangeren hypertensiven Mäusen vermittelt. Mittels Luciferase-Reportergen-Analyse wurde festgestellt, dass miR-106a die Zielspezifität des Th17-Transkriptionsfaktors Ror und des aktivierten T-Zell (Nfat)-Kernfaktors 5 reguliert. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine geringe Expression von miR-106 die Expression verwandter Entzündungsfaktoren vermitteln und Entzündungsreaktionen auslösen kann.
Euphorbia humifusa Willd. ist eine Pflanze aus der Familie der Euphorbiaceae und der Gattung der Euphorbiaceae. Sie wird häufig zur Behandlung von bakterieller Dysenterie, Gastroenteritis, Hämoptysen, rektalen Blutungen und anderen Krankheiten verwendet. Die moderne Pharmakologie hat gezeigt, dass Dijincao verschiedene Wirkstoffe enthält, wie Polyphenole, Flavonoide, Alkaloide und Triterpenoide, die entzündungshemmend, antioxidativ, lipidsenkend, blutzuckersenkend und bakteriostatisch wirken. Daher wurde in diesem Versuch eine kurzzeitige fettreiche Diät (HFD) in Kombination mit der Fütterung von Dextransulfat-Natrium (DSS) verwendet, um ein NASH-Mausmodell (HFD+DSS) zu etablieren. DSS ist ein Tiermodell, das die Darmbarriere von Mäusen schädigen kann und üblicherweise zur Auslösung von Colitis verwendet wird. Anhand dieses Modells wurden die Wirkung des Dijincao-Extrakts auf NASH und seine möglichen Mechanismen untersucht, um neue Ideen für die Prävention und Behandlung von NASH zu gewinnen.

 

Das Tiermodell für NAFLD, das durch eine fettreiche Diät ausgelöst wird, ist weit verbreitet, aber es dauert mehrere Monate, bis sich ein offensichtlicher Phänotyp der Leberentzündung zeigt, und der längere Modellierungszeitraum hat viele einschränkende Faktoren für das Wirkstoffscreening. Die Zugabe von Dextransulfat-Natrium (DSS) zu einer fettreichen Diät kann die Darmentzündung in einem durch fettreiche Diät induzierten NASH-Mausmodell verschlimmern. Kwon et al. fanden heraus, dass mit DSS behandelte Mäuse eine verringerte Expression von Proteinen, die mit der Darmbarrierefunktion zusammenhängen, und erhöhte LPS-Spiegel im Plasma aufwiesen, was auf eine durch DSS induzierte Störung der Darmbarriere hinweist. Gleichzeitig wiesen diese Mäuse auch eine Fettansammlung in der Leber und einen entzündlichen Phänotyp auf, was das Auftreten und die Entwicklung von NASH begünstigte. Die vorläufigen Experimente der Forschungsgruppe ergaben auch, dass die Fütterung von Mäusen mit HFD und DSS die durch fettreiche Ernährung verursachte Lipidablagerung und Schädigung der Darmbarriere hervorrufen kann, die sich in kurzer Zeit zu einer nichtalkoholischen Steatohepatitis entwickeln kann. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass mit dieser Methode in kurzer Zeit ein vollständiges In-vivo-Modell von NASH geschaffen werden kann, das sich für das Screening von Arzneimitteln und die Erforschung von Mechanismen eignet.
Es gibt Forschungsberichte, wonach in einem Mausmodell für akute Lungenverletzungen (ALI) die Expression von miR-106a im Lungengewebe von Makrophagen, die durch LPS stimuliert wurden, deutlich reduziert ist. MiR-106a kann die NF-κ-B-Aktivierung und die Produktion nachgeschalteter Entzündungsfaktoren hemmen, indem es auf die TLR4-Expression abzielt. Hohe Glukose (25mmol/L) kann einen Anstieg der HMGB1-Expression und einen Rückgang der miR-106-Expression in menschlichen Nabelvenenendothelzellen (HUVECs) bewirken, was die Apoptose der HUVECs und die Expression von Entzündungsfaktoren vermittelt. Zusammengefasst deuten diese Daten darauf hin, dass eine verminderte miR-106-Expression den Signalweg der Entzündungsreaktion aktivieren kann. Unsere Forschungsergebnisse zeigen auch, dass im NASH-Mausmodell die Expression von miR-106a niedrig und die Expression von TLR4 im Lebergewebe hoch ist, wodurch das Auftreten und die Entwicklung von NASH vermittelt werden. Nach der Verabreichung des Dijincao-Extrakts sanken die ALT- und TG-Werte; der mRNA-Spiegel von TNF-α im Lebergewebe ging zurück, und der Grad der pathologischen Schädigung wurde verringert. Gleichzeitig wurde festgestellt, dass die miR-106-5p-Expression im Lebergewebe der Modellgruppe gering war, während die miR-106-5p-gezielte TLR4-Expression hochreguliert wurde. Anschließend wurde festgestellt, dass TNF-α, IL-1-β und IL-6, die dem TLR4-Signalweg nachgeschaltet sind, im Lebergewebe deutlich erhöht waren. Eine medikamentöse Intervention kann zu einem Anstieg der miR-106-5p-Expression führen und den TLR4-Signalweg hemmen.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Extrakt aus Dijincao die nichtalkoholische Fettlebererkrankung verbessern kann, die durch eine fettreiche und glucanhaltige Natriumsulfat-Diät hervorgerufen wird. Sein Wirkmechanismus bei der Verbesserung der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung kann durch die Regulierung der Expression von miR-106-5p sein, um die Entzündungsreaktion zu hemmen, die durch den gezielten TLR4-Signalweg vermittelt wird, wodurch die entzündliche Leberverletzung verbessert wird und experimentelle Beweise für die Entwicklung von NASH-Therapeutika geliefert werden.