Integreret farmakologi og netværksfarmakologi for de aktive komponenter i Xinjiang Zukamu-granulat til forebyggelse og helbredelse af ny coronavirus-lungebetændelse
Ny coronavirus-sygdom i 2019 (COVID-19) er en akut lungeinfektion forårsaget af indhyllet RNA-virus. Den nye coronavirus (tidligere kendt som 2019 nCoV, nu kendt som SARS CoV-2) invaderer hovedsageligt åndedrætssystemet og viser hovedsageligt feber, tør hoste og træthed. Alvorlige tilfælde kan hurtigt udvikle sig til akut respiratorisk distress-syndrom (SARI), septisk chok og endda multiorgansvigt. Det har også betydelige ligheder med en gruppe SARS-lignende coronavirus med hensyn til patogene mekanismer og kliniske manifestationer. SARS-CoV-2 kan binde sig til angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) og trænge ind i celler og forårsage infektion. Når SARS-CoV-2 kommer ind i værtscellen, frigiver det RNA og aggregerer med ribosomer i cellen og oversætter den lille ribonukleinsyrevirus' 3C-protease (3CLpro). Derfor spiller 3CLpro og ACE2 også en afgørende rolle i patogenesen af SARS-CoV-2. Der mangler dog stadig effektive kliniske lægemidler til at undertrykke virussen.

Ifølge anbefalingen fra Expert Consensus on Traditional Chinese Medicine (Uygur Medicine) Treatment of Pneumonia Infected with novel coronavirus, der blev udgivet af Health Commission of Xinjiang Uygur Autonomous Region den 1. februar, er mange lokale lægemidler i Xinjiang på listen. For patienter med fugtig og varm blodstase anbefales det at bruge Zukamu-granulat (ZKMG) efter behov. ZKMG består af 10 traditionelle kinesiske lægemidler, herunder Shan Nai, Sleep Lotus, pebermynte, jujube, kamille, Po Bu Mu Guo, lakrids, Shu Kui Zi, rabarber og valmueskal, som har gode anti-influenzavirus-, antibakterielle og antiinflammatoriske virkninger.

Den integrerede farmakologibaserede forskningsplatform for traditionel kinesisk medicin (TCMIP) V2.0 bruger online-databasen Encyclopedia of Traditional Chinese Medicine (ETCM) som dataressource, herunder syv funktionelle moduler: sygdomsrelaterede molekylære sæt og deres funktionelle udvinding, syndromrelateret molekylær udvinding og funktionel analyse, traditionel kinesisk medicins lægemiddelegenskaber relateret til molekylær udvinding og funktionel analyse, målforudsigelse og funktionel analyse af traditionel kinesisk medicin (herunder recepter), analyse af recept- og medicinregler, udvinding af traditionelle kinesiske medicinforeningsnetværk og omvendt søgning af traditionel kinesisk medicin (herunder recepter). Netværksfarmakologi er en ny disciplin, der kombinerer systembiologi, computerbiologi og tværfaglig farmakologi. Interaktionsmekanismen mellem lægemidler og sygdomme kan udforskes ud fra perspektivet om netværksstabilitet på flere niveauer. Denne undersøgelse anvender integreret farmakologi fra traditionel kinesisk medicin, netværksfarmakologi og molekylær docking til at foretage en omfattende analyse af de aktive ingredienser i Zukamu-granulat. Molekylær docking-teknologi bruges til at docke de aktive ingredienser i ZKMG med 3CLpro og ACE2, udforske det materielle grundlag for ZKMG's effekt på COVID-19 og give visse referencer og grundlag for dets kliniske anvendelse.

TCMIP V2.0 er gavnlig for at overvinde "fragmenteringsfænomenet" mellem "kemisk sammensætning in vivo-processer farmakologisk aktivitet symptomatiske virkninger" i moderne forskning i traditionel kinesisk medicin og danne et farmakologisk evalueringssystem og forskningsmetode med kinesiske medicinegenskaber. Denne artikel fandt gennem integrationen af traditionel kinesisk medicin-farmakologiplatform og netværksfarmakologi, at de optimale bindingsenergier for 16 aktive ingredienser i ZKMG med 2019 nCoV Mpro og ACE2 er lavere end for klinisk anbefalede kemiske lægemidler. I henhold til MACCS-molekylære fingeraftryksfunktionsudvindingsmetode og Tanimoto-koefficientens definerede lighedsmålingsmetode blev 16 aktive ingredienser scoret for lighed med FDA-markedsførte lægemidler. Resultaterne viste, at blandt dem opfyldte 10 aktive ingredienser, herunder luteolin, coumarin, rhein, mangiferin, kaempferol, halv lakridsisoflavon B, isorhamnetin, cilantrol, kaempferol og quercetin, kravet om en score ≥ 0,8. Luteolin hæmmer sepsis-induceret akut lungeskade gennem sine antiinflammatoriske og antioxidante aktiviteter. Rhein forbedrer effektivt lungebetændelse og ødem hos rotter med akut lungeskade induceret af oliesyre ved at forbedre den mikrovaskulære barriere i lungerne. Formononetin inducerer apoptose og hæmmer væksten af lungekræftcellelinjen A549. Kaempferid øger kemoterapifølsomheden hos humane lungeadenokarcinom A549-celler ved at reducere udtrykket af Akt og claudin-2. Diosmetin har en vis terapeutisk effekt på mekoniuminduceret akut lungeskade hos neonatale rotter ved at reducere arterielt iltningsindeks og ekspressionsniveauer for inflammatoriske faktorer. Patienter, der er inficeret med SARS-CoV-2-virus, har en stor mængde IFN-γ, MCP-1, IP-10 og IL-I β. SARS-CoV-2-virusinfektion fører til øget udskillelse af IL-4 og IL-10, som undertrykker inflammation. Quercetin udøver antiinflammatoriske virkninger ved at nedregulere IL-6, IL-1 β og TNF samt opregulere IL-10. Kaempferol har en beskyttende effekt på virusinduceret akut lungeskade hos mus ved at reducere oxidativt stress og sænke inflammatoriske faktorer som TNF - α, IL-6 og IL-1 β i bronchoalveolær skyllevæske betydeligt, hvilket hæmmer NF - κ B-signalvejen. Ovenstående giver bevis for forudsigelsesresultaterne af de aktive ingredienser i Xinjiang Zukamu-granulat til forebyggelse og behandling af COVID-19. Der er relativt få forskningsrapporter om komponenter som eriodictyol, semilakrids isoflavon B og isorhamnetin, og der er behov for yderligere forskning.

Den flerdimensionelle netværksanalyse af aktive ingredienser i traditionel kinesisk medicin viser, at der er en aktiv ingrediens i ZKMG, der interagerer med flere kernemål, og der er også et fænomen, hvor forskellige aktive ingredienser bruges til det samme kernemål. Dette afspejler mekanismen for den fælles handling mellem flere komponenter og mål i traditionel kinesisk medicin. KEGG-vejanalyse afslørede, at kernemål som PIK3CG, AKT1 og CDK6 samtidig deltager i signalveje relateret til nervesystemet, det endokrine system og immunresponsen samt småcellet lungekræft og ikke-småcellet lungekræft, som er de mest relevante for lungerne.

Sammenfattende kan 10 aktive ingredienser, herunder luteolin, coumarin, rhein, mangiferin, kaempferol, halv lakridsisoflavon B, isorhamnetin, cilantrol, kaempferol og quercetin, udøve terapeutiske virkninger gennem synergistisk virkning med 3C-lignende proteaser på flere mål og veje og derved spille en hjælpende rolle i behandlingen af COVID-19. I betragtning af begrænsningerne ved at integrere farmakologi og molekylær docking er der behov for eksperimentel forskning for at skabe et teoretisk og eksperimentelt grundlag for ZKMG-behandling af COVID-19 og senere lægemiddeludvikling.