Undersøgelse af farmakokinetik og vævsfordeling af hydroxybenzoesyre og dens natriumsalt i mus og krabbespisende makakaber
P-hydroxybenzoesyre (p-HBA) er en monophenolsyre, der er almindeligt forekommende i naturen, og som findes i højere planter, mikroorganismer, mosser og jord. Den har forskellige farmakologiske aktiviteter som f.eks. antibakterielle, antioxidante, antiinflammatoriske og kræfthæmmende egenskaber. Tidligere undersøgelser har vist, at p-HBA er den aktive metabolit af hydroxybenzaldehyd, en aktiv ingrediens i hakkede grøntsager, som udøver anti-colitis ved at hæmme inflammatoriske reaktioner og forbedre skader på tarmslimhinden. Man kan se, at p-HBA kan tjene som en potentiel forbindelse til behandling af colitis ulcerosa og har gode udviklingsmuligheder. Forskergruppens foreløbige forskningsresultater viste imidlertid, at p-HBA har dårlig vandopløselighed og ledsages af bivirkninger såsom splenomegali, hvilket alvorligt påvirker dets videre udvikling. Derfor gennemførte forskergruppen en undersøgelse af dets natriumsalt, natrium-p-hydroxybenzoat (s-HBA), og fandt ud af, at det har god stabilitet, ingen åbenlyse bivirkninger og god vandopløselighed. Dets pH er tæt på neutral eller svagt sur, hvilket gør det praktisk til medicinsk brug uden at ændre dets farmakologiske aktivitet; Set fra lægemiddelmetabolismens perspektiv absorberes og udnyttes saltede lægemidler lettere af menneskekroppen. For yderligere at forstå absorptions- og distributionsmønstrene for p-HBA og s-HBA in vivo udførte denne artikel samtidig en systematisk undersøgelse af farmakokinetikken og vævsfordelingsegenskaberne for pHBA og s-HBA, hvilket gav et videnskabeligt grundlag for den videre udvikling og anvendelse af s-HBA.

 

Denne undersøgelse er baseret på tidligere farmakologiske eksperimenter, og i den senere fase vil farmakokinetiske undersøgelser fortsætte med mus med ulcerativ colitis for at undersøge virkningerne af deres patologiske status på farmakokinetikken af p-HBA og s-HBA. For at bevare sammenhængen med de farmakologiske undersøgelser vil C57BL/6-mus, som histopatologisk minder mest om colitis hos mennesker, fortsat blive brugt til farmakokinetiske forsøg. I det indledende eksperiment designede denne undersøgelse tætte prøveudtagningspunkter med en prøveudtagningsvarighed på 24 timer. Baseret på resultaterne af det indledende eksperiment blev der udført eksperimentelle design af absorptionsfasen, distributionsfasen og eliminationsfasen af p-HBA og s-HBA. Den formelle eksperimentelle prøveudtagningsvarighed var 4 timer med i alt 8 prøveudtagningspunkter. Baseret på farmakologiske og sikkerhedsmæssige eksperimenter blev den endelige dosis af p-HBA fastsat til 20 mg/kg, og dosis af sHBA efter saltkoefficientkorrektion var 20, 50 og 100 mg/kg. I farmakokinetiske undersøgelser blev to lægemidler administreret i samme dosis på 20 mg / kg; I undersøgelsen af organisatorisk distribution blev begge lægemidler valgt til den optimale dosis. Da den optimale dosis for p-HBA var 20mg/kg og den optimale dosis for s-HBA var 100mg/kg, blev p-HBA (20mg/kg) og sHBA (100mg/kg) med en 5 gange forskel i dosis valgt til enkeltindgivelse for at undersøge deres vævsfordeling. Derudover blev der designet farmakokinetiske eksperimenter med s-HBA i krabbespisende makakaber. Efter ækvivalent dosisomregning blev de endelige doser bestemt til at være 4, 10 og 20 mg/kg med en prøvetagningstid på 6 timer og i alt 13 tidspunkter.
Graden af absorption af lægemidler i kroppen påvirker direkte deres effektivitet, og eliminationshastigheden er tæt forbundet med deres virkningsvarighed. Fra de farmakokinetiske eksperimenter i mus viste både p-HBA og s-HBA gode farmakokinetiske processer efter oral administration med hurtig absorption og eliminering i plasma og ingen åbenlys ophobning in vivo. Ved samme dosis var Cmax og AUC for s-HBA lidt højere end for p-HBA, mens V og Cl var lidt lavere, men forskellen var ikke statistisk signifikant. Dette kan skyldes den dårlige vandopløselighed af pHBA, som, når det omdannes til natriumsalte, i høj grad øger vandopløseligheden af s-HBA. Efter oral administration kan det fordeles mere jævnt i forskellige lag af maveslim og absorberes mere fuldstændigt. S-HBA udviser også gode farmakokinetiske processer hos krabbespisende makakaber og absorberes og elimineres hurtigt; Under tre doser oral administration viste Cmax og AUC0-t af s-HBA hos mus og krabbespisende aber et godt lineært forhold til dosis. Derudover var MRT0-t, V og Cl af s-HBA hos mus lidt lavere end hos krabbespisende aber, med en forskel på 2-3 gange, og forskellen var ikke for signifikant. Samlet set er processen med s-HBA i gnavere og ikke-gnavere relativt stabil uden specifik absorption eller eliminering.
Når lægemidlerne er kommet ind i kroppen, bliver de transporteret til forskellige væv gennem kredsløbet. På grund af forskellene i lægemidlets fordeling i kroppen kan det påvirke den terapeutiske effekt, ophobning og toksiske bivirkninger af lægemidler. Derfor er det af stor betydning for udvikling og forbedring af lægemidler at studere fordelingen af lægemidler i forskellige væv. De organisatoriske distributionsresultater viste, at efter administration af p-HBA og s-HBA blev begge hurtigt distribueret og elimineret i vævet med spidsbelastningstider koncentreret mellem 0,03-0,17 timer og eliminering, der oversteg 80% efter 1 time. PHBA er bredt fordelt i vævene med den højeste koncentration i nyrerne og leveren, efterfulgt af lungerne, hjertet og milten. Disse væv er alle væv med rigelig blodgennemstrømning og små kapillærbarrierer, hvilket kan være en af årsagerne til den høje koncentrationsfordeling. Derudover spekuleres der i, at p-HBA hovedsageligt udskilles af nyrerne og metaboliseres af leveren i kroppen; Det kan også være det vigtigste sted for lægemiddelakkumulering, hvilket er i overensstemmelse med den milde nyre- og levertoksicitet, der er observeret i tidligere undersøgelser ved den maksimalt tolererede dosis af s-HBA. En vis koncentration af p-HBA blev påvist i hjernevæv, hvilket indikerer, at det kan passere gennem blod-hjerne-barrieren. En ret speciel situation er, at der er en betydelig forskel i koncentrationen af p-HBA i tyktarmen efter indgift af p-HBA og s-HBA. Vævsfordelingen efter indgivelse af p-HBA er nyre>lever>lunge>kolon>hjerte>milt>hjerne, mens den efter indgivelse af s-HBA er nyre>lever>lunge>hjerte>milt>kolon>hjerne. Årsagen er endnu ikke klar, men det kan hænge sammen med, at p-HBA og s-HBA er potentielle lægemidler til behandling af colitis, mens tyktarmen er det vigtigste organ, der er involveret i colitis-læsioner. Efterfølgende eksperimenter vil yderligere verificere dette.
Sammenfattende har både p-HBA og s-HBA gode farmakokinetiske processer med hurtig optagelse og eliminering in vivo. De er bredt fordelt i vævene med den højeste koncentration i nyrerne og leveren, hvilket indikerer vævsmålretning og evnen til at passere blod-hjerne-barrieren. Alt dette viser de lovende udviklingsmuligheder for p-HBA og s-HBA. Der er undersøgelser, der tyder på, at patologiske tilstande har indflydelse på flere lægemiddelprocesser. Forskerteamet vil nu undersøge, om farmakokinetikken og vævsfordelingen af p-HBA og s-HBA ændrer sig under patologiske forhold, hvilket vil give flere referencer til efterfølgende undersøgelser.