1. Oversigt

Protionamid, også kendt som prothionamid, er et syntetisk antibakterielt middel, der hører til thioamidklassen af forbindelser.

Det bruges primært til behandling af tuberkulose, især i tilfælde, hvor patienten har udviklet resistens over for andre førsteklasses lægemidler mod tuberkulose.

Protionamid er blevet brugt som andenvalgsbehandling eller alternativ behandling af multiresistent tuberkulose (MDR-TB) og ekstensivt lægemiddelresistent tuberkulose (XDR-TB).

2. Kemisk struktur og egenskaber

A. Kemisk struktur

Protionamid har molekylformlen C7H7N3S.

Den kemiske struktur består af en thiazolring (en femleddet heterocyklisk ring, der indeholder svovl og nitrogen) med en aminogruppe og en carbonylgruppe tilknyttet.

Thiazolringen, carbonylgruppen og aminogruppen er de vigtigste strukturelle træk, der bidrager til forbindelsens biologiske aktivitet og fysisk-kemiske egenskaber.

B. Fysiske og kemiske egenskaber

Udseende: Hvidt til off-white krystallinsk pulver

Molekylvægt: 181,24 g/mol

Smeltepunkt: 159-162°C

Kogepunkt: Ikke veldefineret (nedbrydes før kogning)

Opløselighed: Opløselig i vand, ethanol og andre polære organiske opløsningsmidler

Let opløseligt i upolære opløsningsmidler som f.eks. ether og benzen

Stabilitet: Relativt stabil under normale opbevaringsforhold, følsom over for lys og varme, som kan føre til nedbrydning. Vandige opløsninger kan være modtagelige for hydrolyse, især under sure eller basiske forhold.

Funktionelle grupper:

Thiazol-ring

Carbonyl (C=O)-gruppe

Primær aminogruppe (NH2)

Polaritet og ladning:

Protionamid er et polært molekyle på grund af tilstedeværelsen af carbonyl- og aminogrupper.

Ved fysiologisk pH findes forbindelsen overvejende i sin neutrale, ikke-ioniserede form.

Spektroskopiske egenskaber:

UV-Vis-absorption: Protionamid udviser absorptionsmaksima omkring 280-290 nm, som kan bruges til kvantitativ analyse.

IR-spektroskopi: Karakteristiske absorptionsbånd for carbonyl-, amino- og thiazolringen kan observeres.

NMR-spektroskopi: 1H NMR- og 13C NMR-spektrene giver detaljerede oplysninger om forbindelsens struktur og renhed.

3. Virkningsmekanisme

Protionamid er et prodrug, der kræver aktivering af bakterieenzymet EthA (Enoyl-[acyl-carrier-protein] reductase) for at udøve sin antibakterielle virkning.

Den aktiverede form af Protionamid interfererer med syntesen af mycolic syrer, som er essentielle komponenter i den bakterielle cellevæg.

Denne forstyrrelse af cellevæggens integritet fører til hæmning af bakterievæksten og til sidst celledød.

4. Aktivering af prodrug

Protionamid er et prodrug, hvilket betyder, at det kræver metabolisk aktivering for at udøve sin antibakterielle virkning.

Aktiveringsprocessen involverer en enzymatisk omdannelse af protionamid af et mykobakterielt enzym kaldet EthA (Enoyl-[acyl-carrier-protein] reductase).

EthA er et flavin-adenin-dinukleotid (FAD)-afhængigt monooxygenaseenzym, der katalyserer den oxidative aktivering af protionamid.

A. Virkningsmekanisme

1. EthA-medieret aktivering:

EthA-enzymet i Mycobacterium tuberculosis og andre mykobakterier er ansvarlig for aktiveringen af protionamid.

EthA katalyserer oxidationen af thioamidgruppen i Protionamid og omdanner den til et reaktivt mellemprodukt.

Denne aktiverede form af protionamid menes at være det primære antibakterielle middel, der udøver sin virkning på de mykobakterielle celler.

2. Hæmning af mykolsyre-syntesen:

Den aktiverede form af Protionamid interfererer med syntesen af mykolsyrer, som er essentielle komponenter i den mykobakterielle cellevæg.

Mykolsyrer er langkædede, forgrenede fedtsyrer, som er afgørende for den strukturelle integritet og gennemtrængelighed af den mykobakterielle cellevæg.

Ved at forstyrre syntesen af disse vitale cellevægskomponenter kompromitterer Protionamid integriteten af den mykobakterielle cellevæg, hvilket fører til celledød eller væksthæmning.

3. Ændring af cellulær metabolisme:

Ud over den direkte effekt på mykolsyresyntesen kan den aktiverede form af protionamid også forstyrre andre cellulære processer i mykobakterier.

Det er blevet foreslået, at protionamid kan påvirke udtrykket eller aktiviteten af forskellige enzymer, der er involveret i lipidmetabolisme, energiproduktion og andre vigtige cellulære funktioner.

Disse indirekte effekter på cellulær metabolisme kan yderligere bidrage til den antimykotiske aktivitet af Protionamid.

B. Specificitet og resistens

Protionamids virkningsmekanisme er primært rettet mod mykobakterier, især Mycobacterium tuberculosis, der er årsag til tuberkulose.

Den EthA-medierede aktiveringsproces er et afgørende trin i virkningsmekanismen, og mutationer eller ændringer i EthA-enzymet kan føre til resistens over for Protionamid.

Det er vigtigt at forstå resistensmekanismerne, f.eks. mutationer i EthA-genet, for at kunne optimere brugen af protionamid til behandling af resistent tuberkulose.

Samlet set involverer den detaljerede virkningsmekanisme for Protionamid den EthA-medierede aktivering af prodrug, efterfulgt af forstyrrelse af mykolsyresyntesen og potentielt andre cellulære processer, hvilket i sidste ende fører til hæmning af mykobakteriel vækst og celledød.

5. Terapeutiske anvendelser:

Den primære anvendelse af Protionamid er til behandling af tuberkulose, især i tilfælde, hvor patienten har udviklet resistens over for andre førsteklasses lægemidler mod tuberkulose, såsom isoniazid og rifampicin.

Det bruges ofte i kombination med andre anti-tuberkulosemidler, såsom pyrazinamid, ethambutol og fluorquinoloner, for at øge effekten af behandlingsregimet.

Protionamid kan også bruges til behandling af spedalskhed, en anden mykobakteriel infektion, i tilfælde, hvor patienten har udviklet resistens over for standardbehandlinger af spedalskhed.

A. Behandling af tuberkulose

Den primære og mest etablerede anvendelse af Protionamid er til behandling af tuberkulose (TB), især i tilfælde, hvor patienten har udviklet resistens over for andre førsteklasses lægemidler mod tuberkulose.

Protionamid anvendes almindeligvis som andenvalgsbehandling eller alternativ behandling af multiresistent tuberkulose (MDR-TB) og ekstensivt lægemiddelresistent tuberkulose (XDR-TB).

I disse tilfælde anvendes Protionamid typisk i kombination med andre antituberkulosemidler, såsom pyrazinamid, ethambutol og fluorquinoloner, for at skabe en mere effektiv og omfattende behandlingsregime.

B. Anvendelse ved multiresistent tuberkulose (MDR-TB):

MDR-TB er en form for tuberkulose, der er resistent over for mindst to af de mest effektive førstevalgs-anti-tuberkulosemedicin, isoniazid og rifampicin.

Protionamid har vist sig at være effektiv i behandlingen af MDR-TB, især i tilfælde, hvor patienten ikke har reageret på eller tolereret andre anti-tuberkulosemidler i anden linje.

Inddragelse af protionamid i behandlingen af MDR-TB kan hjælpe med at forbedre behandlingsresultaterne og øge chancerne for en vellykket sygdomshåndtering.

C. Behandling af ekstensivt lægemiddelresistent tuberkulose (XDR-TB):

XDR-TB er en endnu mere alvorlig form for lægemiddelresistent tuberkulose, hvor stammen er resistent over for isoniazid og rifampicin samt enhver fluorquinolon og mindst en af de tre injicerbare andenlinjemedicin (amikacin, kanamycin eller capreomycin).

Protionamid er blevet anerkendt som en kritisk komponent i behandlingen af XDR-TB, da det kan bruges til at konstruere mere effektive og skræddersyede behandlingsregimer til disse vanskeligt behandlelige tilfælde.

Verdenssundhedsorganisationen (WHO) har inkluderet protionamid i sine anbefalinger til behandling af XDR-TB og fremhæver dermed dets betydning for håndteringen af denne globale folkesundhedsudfordring.

D. Behandling af spedalskhed:

Selv om det er mindre almindeligt, er Protionamid også blevet brugt til behandling af spedalskhed, en anden mykobakteriel infektion forårsaget af Mycobacterium leprae.

I visse tilfælde, især hvor patienten har udviklet resistens over for standardbehandling af spedalskhed, kan Protionamid anvendes som en alternativ eller supplerende behandlingsmulighed.

Brugen af protionamid til spedalskhed er generelt begrænset og kræver nøje overvejelse af patientens kliniske historie og de specifikke resistensmønstre for den inficerende stamme.

E. Dosering og administration:

Protionamid indgives typisk oralt, og doseringen bestemmes ud fra patientens vægt, alder og det specifikke behandlingsregime.

Den anbefalede dosis af Protionamid kan variere, men det ordineres ofte i kombination med andre lægemidler mod tuberkulose eller spedalskhed.

Korrekt overvågning af patientens respons på behandlingen samt eventuelle bivirkninger er afgørende under behandlingen med Protionamid.

F. Myndighedsgodkendelser og retningslinjer:

Protionamid er godkendt til behandling af tuberkulose i flere lande, herunder Indien, Rusland og nogle europæiske lande.

Verdenssundhedsorganisationen (WHO) har medtaget protionamid på sin liste over essentielle lægemidler til behandling af MDR-TB og XDR-TB i erkendelse af dets betydning for behandlingen af lægemiddelresistent tuberkulose.

Nationale og internationale retningslinjer, f.eks. fra WHO og nationale TB-kontrolprogrammer, giver anbefalinger om brugen af protionamid i forskellige tuberkulosebehandlingsregimer.

6. Farmakokinetik og dosering:

Protionamid indgives typisk oralt, og den anbefalede dosis afhænger af det specifikke behandlingsregime og patientens vægt og alder.

Lægemidlet absorberes godt fra mave-tarmkanalen, og de højeste plasmakoncentrationer nås inden for 1-2 timer efter oral administration.

Protionamid omsættes primært i leveren og udskilles gennem nyrerne med en halveringstid på ca. 2-3 timer.

A. Farmakokinetik

a. Absorption

Protionamid indgives typisk oralt, og det absorberes godt fra mave-tarmkanalen.

Efter oral indtagelse nås de højeste plasmakoncentrationer typisk inden for 1-2 timer, hvilket indikerer en relativt hurtig absorption.

Den orale biotilgængelighed af Protionamid er rapporteret til at ligge i intervallet 60-80%, hvilket tyder på god absorption fra tarmen.

b. Distribution

Når Protionamid er absorberet, fordeles det bredt i kroppen.

Det er i stand til at trænge ind i forskellige væv og organer, herunder lungerne, hvor det kan nå høje koncentrationer.

Protionamid er kendt for at krydse blod-hjerne-barrieren, så det kan nå ind i centralnervesystemet.

Protionamids fordelingsvolumen anslås til at være omkring 1-2 l/kg, hvilket indikerer en relativt omfattende fordeling.

c. Metabolisme og udskillelse

Protionamid metaboliseres primært i leveren, hvor det gennemgår forskellige biotransformationsreaktioner.

Den vigtigste metaboliske vej involverer oxidativ deaminering af protionamid af enzymet EthA, det samme enzym, der er ansvarligt for aktiveringen af prodrug.

Andre metaboliske veje kan også være involveret, herunder konjugationsreaktioner og yderligere oxidationstrin.

Protionamids metabolitter udskilles hovedsageligt gennem nyrerne med en rapporteret halveringstid på ca. 2-3 timer.

B. Dosering og administration

a. Anbefalet dosering

Den anbefalede dosis af Protionamid til behandling af tuberkulose varierer afhængigt af det specifikke behandlingsregime og patientens karakteristika.

Typiske doser til voksne ligger mellem 0,5 og 1 gram om dagen, som regel fordelt på to eller tre indtag.

Dosis kan justeres ud fra patientens vægt, alder og kliniske respons på behandlingen.

b. Justering af dosis

Hos patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion kan det være nødvendigt at nedsætte doseringen af Protionamid for at undgå risikoen for øgede bivirkninger.

Omhyggelig overvågning af lever- og nyrefunktion er nødvendig under behandling med Protionamid, og dosis kan justeres i overensstemmelse hermed.

I tilfælde af alvorlige bivirkninger eller intolerance kan det være nødvendigt at reducere Protionamid-dosis midlertidigt eller afbryde behandlingen midlertidigt.

c. Administration

Protionamid indtages typisk oralt, enten med eller uden mad.

Det er vigtigt at overholde den foreskrevne doseringsplan og ikke gå glip af eller springe doser over, da det kan påvirke den samlede effektivitet af behandlingen.

I nogle tilfælde kan Protionamid anvendes i kombination med andre lægemidler mod tuberkulose eller spedalskhed, hvor den specifikke dosering og administration tilpasses den enkelte patients behov.

d. Farmakokinetiske overvejelser

Den relativt korte halveringstid for Protionamid (2-3 timer) kan nødvendiggøre flere daglige indgivelser for at opretholde terapeutiske lægemiddelniveauer.

Faktorer som fødeindtagelse, samtidig medicinering og individuelle patientkarakteristika kan påvirke Protionamids farmakokinetik og kan kræve dosisjusteringer.

Terapeutisk lægemiddelovervågning kan i nogle tilfælde være en fordel for at sikre, at patientens Protionamid-niveauer er inden for det ønskede terapeutiske område.

7. Bivirkninger og forholdsregler

Almindelige bivirkninger forbundet med Protionamid omfatter kvalme, opkastning, mavesmerter og hepatotoksicitet (levertoksicitet).

Det er nødvendigt at overvåge leverfunktionen nøje under behandlingen med Protionamid, og det kan være nødvendigt at justere dosis eller afbryde behandlingen i tilfælde af alvorlig leverskade.

Patienter med eksisterende lever- eller nyresygdomme kan have en højere risiko for bivirkninger og kræver tættere overvågning.

8. Lovgivningsmæssig status og kliniske forsøg

Protionamid er godkendt til behandling af tuberkulose i flere lande, herunder Indien, Rusland og nogle europæiske lande.

Det er medtaget på Verdenssundhedsorganisationens liste over essentielle lægemidler til behandling af MDR-TB og XDR-TB.

Den igangværende kliniske forskning undersøger brugen af Protionamide i forskellige behandlingsregimer og udviklingen af nye formuleringer for at forbedre tolerancen og effekten.

9. Produktion og forsyning

Protionamid fremstilles typisk gennem kemiske synteseprocesser, der involverer reaktion af 2-aminothiazol med forskellige reagenser.

Produktionen og leveringen af Protionamid kan være begrænset til visse farmaceutiske virksomheder eller forskningsorganisationer, der har den nødvendige produktionskapacitet og myndighedsgodkendelser.

Adgangen til Protionamid kan variere afhængigt af det specifikke land eller den specifikke region, da det afhænger af tilgængeligheden og distributionskanalerne på de forskellige markeder.