Fremskridt inden for syntese og aktivitetsforskning af derivater af Chuanxinlian-lakton
Den traditionelle kinesiske medicin Androgram paniculata (Burm. F) Nees er en plante i familien Menispermaceae, som hører til meridianerne i hjertet, lungerne, tyktarmen og blæren. Den har en bitter smag og en kold natur. Den har en varmeafledende og afgiftende virkning, køler blodet og fjerner karbunkler. Andrographolid (molekylær formel C20H30O5, struktur vist i figur 1) er en hvid, firkantet krystal og det vigtigste ekstrakt af lægeplanten Andrographis paniculata. Forskning har vist, at Chuanxinlian-lakton har en bred vifte af biologiske aktiviteter, såsom antiinfektion, hepatobeskyttende og koleretisk, anticancer, antiinflammatorisk, antibakteriel, antimalaria, immunmodulerende, antikardiovaskulær og cerebrovaskulær sygdom, antiviral osv. Det bruges i vid udstrækning i klinisk praksis og har betydelige effekter. Ifølge litteraturen isolerede Boorsmas team først en farveløs krystal fra Houttuynia cordata, som senere blev strukturelt identificeret af Gorters team som en lactonforbindelse og navngivet andrographolid. Den moderne udvindingsproces af Chuanxinlian-lakton bruger ofte ultralydsekstraktionsmetode. Gao afsluttede den asymmetriske totalsyntese af andrographolid for første gang i 2011 gennem biomimetisk polyencyklisering. Chuanxinlian lacton er en bicyklisk diterpenoid lactonforbindelse, som er et transsmeltet semicyklisk alkanskelet sammensat af to stolformede smeltede hexagonale ringe og en femkantet lactonring. Den har en sekundær C-3-hydroxylgruppe, en primær C-19-hydroxylgruppe og en sekundær C-14-allyl-hydroxylgruppe samt to ekstra cykliske dobbeltbindinger. Disse grupper giver mange aktive steder til ændring af Chuanxinlian-laktonstrukturen. På grund af dets dårlige vandopløselighed og stabilitet in vivo er biotilgængeligheden af Chuanxinlian-lakton lav, hvilket begrænser dets kliniske anvendelse. I øjeblikket bruges det hovedsageligt til antiinflammatoriske formål i klinisk praksis. I de senere år har forskere udført omfattende strukturel modifikation og aktivitetsscreening baseret på de iboende ejendomsdefekter og relativt aktive strukturelle egenskaber ved andrografolid for at opdage mere effektive kandidatlægemidler. Denne artikel introducerer hovedsageligt syntesen og aktivitetsforskningen af Chuanxinlian-laktonderivater ud fra fire aspekter: antitumor, antiinflammatorisk, antibakteriel og antiviral.

 

Chuanxinlian lacton-derivater har en bred vifte af farmakologiske aktiviteter, og forskellige forskergrupper er stadig forpligtet til at bruge dem som blyforbindelser til at syntetisere en række nye Chuanxinlian lacton-derivater med bedre aktivitet. På nuværende tidspunkt fokuserer modifikationstyperne af Chuanxinlian-lacton hovedsageligt på esterificering, etherificering, oxidation, acylering, amidation, dobbeltbindingsaddition, oxidation, Michael-additionsreaktion og intramolekylær cykliseringsreaktion af hydroxylgrupper. De nyligt syntetiserede derivatmolekyler udviser relativt stærke antiinflammatoriske, antitumor-, antibakterielle og antivirale aktiviteter. Blandt dem forventes forbindelse 69 at blive et kandidatlægemiddel til behandling af inflammation på grund af dets gode vandopløselighed og lave cytotoksicitet, og forbindelse 94a forventes at blive udviklet som et nyt antibakterielt lægemiddel. Virkningsmekanismen for derivatmolekyler er dog stadig stort set uklar, så de fleste aktive derivater anvendes stadig godt i klinisk praksis. I det fremtidige arbejde med derivatsyntese og aktivitetsscreening bør der derfor anvendes computerstøttet lægemiddeldesign og andre metoder kombineret med aktivitetsverifikationseksperimenter for at undersøge og udforske målene for aktive derivatmolekyler, styre den strukturelle modifikation af forbindelser, så flere derivatmolekyler kan komme ind i klinisk forskning som lægemiddelkandidater og endda udvikle nye lægemidler til klinisk anvendelse. Sammenfattende er forskere fra forskellige lande i årenes løb aldrig holdt op med at studere derivater af paeoniflorin. Baseret på tidligere forskningsresultater søger de konstant nye veje til at syntetisere nye paeoniflorinderivater. Disse undersøgelser har lagt et solidt fundament for udviklingen af nye lægemidler baseret på andrografolid som en ledende forbindelse.